1 Bevezetés

Az agydaganat nem egyetlen betegség, hanem egy gyűjtőfogalom sokféle eltérő típusra, attól függően, hogy mely sejtből indul ki, milyen gyorsan növekszik, és mennyire rosszindulatú. A glioblasztóma a legismertebb és legagresszívebb, de ezen kívül több fő csoport létezik:

1. Gliómák (az agy támasztósejtjeiből, gliasejtekből indulnak ki)

• Astrocytoma – az asztrocitákból indul ki, lehet alacsonyabb malignitású (Grade I–II), de magasabb fokozatban (anaplasztikus astrocytoma, glioblastoma) nagyon agresszív.
• Oligodendroglioma – az oligodendrocitákból indul, általában lassabban nő, mint a glioblastoma, de idővel rosszindulatúbbá válhat.
• Ependymoma – az agykamrák falát bélelő ependymalis sejtekből ered, gyakran gyerekeknél.

2. Embryonális daganatok (gyermekkorban jellemzők)

• Medulloblastoma – a kisagyban alakul ki, gyermekeknél a leggyakoribb rosszindulatú agydaganat.
• AT/RT (atypical teratoid/rhabdoid tumor) – ritka, rendkívül agresszív gyerekkori daganat.

3. Meningeomák

• Az agyat és gerincvelőt körülvevő agyhártyából (meninges) indulnak ki. Többségük jóindulatú, lassan növő, de ha rossz helyen van, komoly tüneteket okozhat.

4. Schwannomák

• Az idegek burkát képező Schwann-sejtekből indulnak. Leggyakoribb a vestibularis schwannoma (akusztikus neurinoma), ami a hallóideget érinti, hallásromlást és szédülést okozhat.

5. Hypophysis daganatok

• Az agyalapi mirigy daganatai, hormonális zavarokhoz vezethetnek. Többségük jóindulatú adenoma.

6. Germinális daganatok

• Csírasejtes daganatok, leggyakrabban a tobozmirigy (pinealis régió) területén.

7. Metasztatikus agydaganatok

• Nem az agyból indulnak ki, hanem más szerv (pl. tüdő, emlő, melanoma) áttétei. Ezek az összes agydaganat kb. 30–40%-át teszik ki felnőtteknél.

Az agydaganatok kezelése nagymértékben függ attól, hogy milyen típusú daganatról van szó, milyen gyorsan növekszik, hol helyezkedik el, és hogy primer vagy áttétes eredetű. A glioblastoma az egyik legrosszindulatúbb, de más daganatoknál egészen más stratégiák is szóba jönnek.

Fő különbségek a kezelésekben

1. Gliómák (astrocytoma, oligodendroglioma, glioblastoma, ependymoma)

• Sebészet: első lépés, ha lehetséges, de sokszor nem lehet teljesen eltávolítani.
• Sugárterápia és kemoterápia: glioblastománál standard a sugár + temozolomid (Stupp-protokoll).
• Célzott terápia és repozicionált szerek (pl. mebendazol, metformin) kutatás alatt vannak.
• Oligodendrogliománál jobb prognózis, és kemo+sugárterápia jól reagálhat.
• Ependymománál a sebészi eltávolítás a legfontosabb, gyerekeknél sugárkezeléssel kiegészítve.

2. Embryonális daganatok (pl. medulloblastoma, AT/RT)

• Elsősorban gyermekkorban.
• Sebészet + intenzív sugárterápia + kemoterápia a standard.
• Itt más gyógyszer-kombinációkat alkalmaznak, mint felnőtt glioblastománál.
• Prognózis változó, medulloblastománál lehet hosszabb távú túlélés.

3. Meningeomák

• Többségük jóindulatú.
• Ha műthető, akkor a teljes sebészi eltávolítás gyakran gyógyulást jelent.
• Ha nem műthető (rossz helyen van), sugársebészet (Gamma Knife) jöhet szóba.
• Kemoterápia ritkán, inkább kísérleti stádiumban.

4. Schwannomák (pl. akusztikus neurinoma)

• Jóindulatú, lassan növő daganat.
• Leginkább sebészi eltávolítás vagy sztereotaxiás sugársebészet.
• Gyógyszeres kezelés szinte nincs.
• Prognózis jó, de a hallás gyakran károsodhat.

5. Hypophysis daganatok

• Többségük adenoma, jóindulatú.
• Első vonalban gyógyszeres kezelés: pl. prolaktinoma esetén dopamin-agonisták (cabergolin, bromocriptin).
• Ha nem reagál gyógyszerre: sebészet (transsphenoidalis műtét).
• Sugár ritkán szükséges.

6. Germinális daganatok (pl. pinealis régióban)

• Sugár- és kemoterápia érzékenyek.
• Sebészet csak diagnosztikai mintavételre vagy ha nagy nyomást okoz.

7. Metasztatikus agydaganatok

• Nem egységes kezelés, hanem az alapdaganat típusától függ.
• Gyakran: sebészet (ha egy góc van), teljes agyi sugárterápia, sztereotaxiás sugársebészet.
• Szisztémás kezelés (kemoterápia, immunterápia, célzott terápia) az elsődleges tumor típusától függően (pl. melanoma – immunterápia, tüdőrák – EGFR-gátlók).

Alternatív, holisztikus és off-label kezelések a különféle agydaganatokban

Ha az alternatív, holisztikus és off-label megközelítéseket vizsgáljuk, fontos látni, hogy nem minden agydaganat viselkedik egyformán. Az eltérés nemcsak a növekedési ütemben vagy a kiindulási sejttípusban mutatkozik meg, hanem abban is, hogy milyen anyagcsere-utakat használnak, mennyire képesek áttétet adni, és mennyire érinti őket a vér–agy gát sajátos védelmi rendszere. Ezért a terápiás stratégia mindig a daganat biológiai jellemzőihez kell, hogy igazodjon.

A glioblastoma és a magas grádusú gliómák a legagresszívebb formák közé tartoznak. Ezek a daganatok rendkívül erősen függenek a glükóz– és glutamin-anyagcserétől, ezért terápiás célpontként az energiaellátás több szintű blokkolása került előtérbe. Ilyenkor olyan off-label szerek alkalmazása jöhet szóba, mint a metformin vagy a DCA, amelyek az AMPK és a mitokondriális anyagcsere szabályozásán keresztül avatkoznak be, a mebendazol, amely a mikrotubulusok összeállását akadályozza, vagy a statinok és az ivermektin, amelyek szintén kulcsfontosságú jelátviteli utakba avatkoznak. Holisztikus kiegészítők, például a berberin, az EGCG, a kurkumin vagy a feketekömény olaj, a  , további támadáspontokat biztosíthatnak. A fotobiomoduláció – vörösfény vagy lágylézer terápia – sejtszinten képes befolyásolni az energiatermelést, miközben csökkenti a gyulladást, ami a gyorsan növekvő daganatok esetén különösen értékes kiegészítés.

Az oligodendrogliómák és az alacsonyabb grádusú asztrocitómák lassabban növekednek, ezért általában jobban reagálnak a klasszikus kemo- és sugárterápiára. Holisztikus szempontból itt is alkalmazhatók a glioblastománál bevált protokollok, de enyhébb anyagcsere-terheléssel. Mivel ezeknél a betegeknél a túlélés ideje hosszabb lehet, nagyobb hangsúlyt kap a mitokondriumok védelme és a neuroprotekció. Itt olyan kiegészítők kerülhetnek előtérbe, mint az omega-3 zsírsavak vagy a PQQ, amelyek az idegsejtek energiatermelését támogatják. A Jane-féle megközelítés alapján viszont a NAC és a Q10 kerülendő, mivel ezek a túlzott antioxidáns-védelem révén előnyhöz juttathatják a daganatot.

A medulloblastoma és más gyermekkori daganatok sajátossága, hogy rendkívül aktív sejtciklussal rendelkeznek, ugyanakkor a gyerekek anyagcseréje sokkal érzékenyebb a beavatkozásokra. Emiatt az off-label gyógyszerek kutatása korlátozott, de a ketogén diétát több gyermekpopulációban is vizsgálták, és bizonyos esetekben a tumor növekedésének lassulását tapasztalták. Holisztikusan itt a hangsúly inkább a gyulladáscsökkentésen, a sejtek védelmén és a mérsékelt antioxidáns-stratégián van, mindig szigorúan egyénre szabva.

A meningeómák, amelyek többnyire jóindulatú daganatok, lassan nőnek, így náluk az anyagcsere-manipuláció kevésbé jelent központi szerepet. Sokkal inkább a hormonális és gyulladásos tényezők számítanak. A női nemi hormonok hatása, különösen az ösztrogén, bizonyos meningeómák növekedését serkentheti, ezért a holisztikus kezelésben kiemelt szerepet kap a hormonális egyensúly rendezése, valamint a gyulladáscsökkentő étrend és életmód.

A hipofízis adenómák esetében a probléma sokszor nem is a tumor agresszivitása, hanem a hormonháztartás felborulása. Alternatív szempontból a fő cél a hormonális egyensúly támogatása, például az inzulinérzékenység javításával vagy adaptogén növények használatával. Bizonyos anyagcsere-módosítók, mint a berberin vagy a metformin, segíthetnek ott, ahol inzulinrezisztencia vagy metabolikus szindróma is jelen van.

Az áttétes agydaganatok kezelése külön kategóriát képez, hiszen ilyenkor az alapdaganat anyagcsere- és jelátviteli profilját kell figyelembe venni. A tüdőrákból származó agyi áttéteknél például az EGFR-jelátviteli út lehet elsődleges célpont, míg melanómánál az immunterápiával kombinált redox-manipuláció lehet hatékonyabb. Holisztikus szempontból az agy védelme, a gyulladás csökkentése és az immunrendszer támogatása kerül előtérbe, miközben a fődaganat célzott kezelését kiegészítik.

A glioblasztóma egy agresszív agydaganat.^1,2 Bár az utóbbi években javult a betegség megértése, a jelenlegi standard kezelések (sebészet, sugár- és kemoterápia) továbbra is csak korlátozottan képesek növelni a túlélési időt.^1,3-6

Ismert közéleti személyiségek esetei – például John McCain és Edward Kennedy szenátorok – felhívták a figyelmet erre a súlyos betegségre,⁷ és a kutatók ígéretes új terápiákat kezdenek feltárni.^5,8 Az utóbbi években jelentős előrelépések történtek a jobb kezelések kifejlesztésében.¹ Valós megoldások a profitalapú gyógyszeripar berkeiből kétlem, hogy valaha is érkeznének, mert ami működik már rég az asztalon van, csak nem hoz elég profitot, mert nincs már rajta szabadalom. A daganatos betegek kezelése egy halatmas, korrupt üzletág, ahol a valós gyógyulás sosem volt cél, a cél hogy a lehető legrövidebb idő alatt a legnagyobb profitot termelje ki nekik a beteg.

Ettől függetlenül akadnak olyan tudósok, kutatók, akik valóban keresik a megoldásokat, csak ezeket nem finanszírozza a gyógyszeripar, vagy sokszor el is tűntetik, tusolják a megjelenő eredményeket. Új bizonyítékok utalnak pl. arra, hogy a citomegalovírus (CMV) szerepet játszhat a glioblasztóma kialakulásában.^9,10 Egy 2013-ban a New England Journal of Medicine-ben megjelent áttörő tanulmány kimutatta, hogy az antivirális valganciklovir (Valcyte) egyes glioblasztómás betegek túlélését javította,¹¹ és a 2020-as utánkövetéses vizsgálatok tovább erősítették ezeket az eredményeket.^12,13 A Duke Egyetemen végzett úttörő kutatás során egy génmódosított poliovírus használatával figyelemre méltó válaszarányt értek el.^14,15 Biztató eredmények születtek egyes off-label gyógyszerek alkalmazásával is.¹⁶ Például a metformin¹⁷ és a cimetidin¹⁸ laboratóriumi vizsgálatokban mutattak ígéretes hatást. Integratív, természetes beavatkozásokat – mint a D-vitamin, a rezveratrol, a kurkumin és a melatonin – szintén aktívan kutatják, eddig érdekes, előzetes eredményekkel.^19-22

2 Háttér

Két fő csoportja van az agydaganatoknak: a primer daganatok, amelyek közvetlenül az agyban keletkeznek, és a metasztatikus daganatok, amelyek más szervből terjednek az agyba. A primer agydaganatok minden életkorban előfordulhatnak, de leggyakrabban gyermekeknél és időseknél.²³ Ez a protokoll kifejezetten a primer agydaganatokra és a glioblasztómára fókuszál.

A primer agydaganatokat rendszerint annak a sejttípusnak a neve alapján nevezik el, amelyből kiindulnak.²⁴ A gliómákról sokáig úgy tartották, hogy a gliasejtekből erednek.²⁵ 2018-ban azonban kimutatták, hogy a glioblasztóma valójában az agy speciális helyről (agykamra) ered, amelyet szubventrikuláris zónának neveznek, és amely idegi őssejteket tartalmaz²⁶ A szubventrikuláris zóna (SVZ) az agy egyik neurogén régiója, amely felnőtt emlősökben is tartalmaz idegi őssejteket. Ezek az őssejtek képesek szaporodni és önmagukat fenntartani, valamint idegsejtekké és gliasejtekké differenciálódni. Az SVZ kulcsszerepet játszik az agy öregedésével kapcsolatos idegsejtvesztés és sérülések utáni helyreállításban. E sejtek rendellenessége vezet a glioblasztóma kialakulásához. Ez az új megközelítés – a glioblasztóma pontosabb eredetének meghatározása – a jövőben a kezelés szemléletét is megváltoztathatja.²⁷

A HannaHEALTH blogon közzétettem egy cikket, hogy az mrns oltások gyártásához snake venom phosphodiesterase-t (SVPDE) használhattak a plazmid DNS-ek létrehozásához, korábban volt egy kísérlet, amelyben kígyómérget (snake venom phosphodiesterase) helyeztek csirkeembriók idegszövetei mellé. A kutatók a kísérlet során azt figyelték meg, hogy a kígyóméreg olyan gyors sejtszaporulatot idézett elő, amely végül glioblastomához nagyon hasonló daganathoz vezetett. Az idegrendszeri sejtek a méreg hatására szinte kontrollálhatatlanul burjánzottak, ezt a felgyorsult folyamatot a kutatók túlzott „idegi növekedési faktornak” (nerve growth factor, NGF) nevezték el. Ez a felfedezés az első olyan dokumentált megfigyelés, amely igazolta a kígyóméreg potenciális daganatkeltő hatását. A kutatást az Amerikai Rák Társaság (American Cancer Society) finanszírozta, ami rendkívül furcsa. Vajon miért támogatott egy olyan szervezet, amelynek célja a rák gyógyítása, olyan kísérleteket, amelyek azt vizsgálják, hogyan lehet a leggyorsabban daganatokat létrehozni? A cikk itt olvasható el: Bryan Ardis: Covid-19 oltások hazugságai

Vajon a gyermekkori oltásokban lévő alumínium, higany adjuváns vagy legyengített/ elölt vírusok, illetve oltások előállítása során használt emberi diploid sejtvonalak, amelyeket eredetileg abortált magzatok szöveteiből hoztak létre az 1960-as és 1970-es években okozhatnak e ilyen jellegű genetikai mutációt az őssejtekben?! Érdekes módon a covid mrns oltások óta extrém módon megszaporodott a glioblasztómás esetek száma.

A primer agydaganatok besorolását a tumor grádusa alapján végzik, aszerint, mennyire térnek el a sejtek a normális sejtektől.²⁵ Az alacsonyabb grádusú (I. fokozatú) daganatsejtek hasonlítanak a normál sejtekhez, ezeket „jól differenciáltaknak” nevezik. A glioblasztóma IV. fokozatú glióma: a sejtjei erősen kórosak, „differenciálatlanok”, gyorsan növekednek és terjednek a környező agyszövetekbe. Más agresszív daganatokkal ellentétben a glioblasztóma azonban ritkán ad áttétet a központi idegrendszeren kívülre.^28-30

A glioblasztóma az összes primer agy- és központi idegrendszeri daganat kb. 16%-át, és a gliómák közel felét adja.^31-33 Az Egyesült Államokban 2020-ban kb. 13 000 embernél diagnosztizálták.³⁴

Anyagcsere/metabolikus fenotípus és fő célpontok

Az agydaganatok – különösen a glioblasztóma – nemcsak agresszívek, hanem rendkívül „rugalmas” anyagcserével dolgoznak: a glükóz mellett nagyfokú glutaminfüggőséget mutatnak, és ha egy üzemanyagot elzársz, átváltanak a másikra. A glutamin több szinten táplálja a tumorsejtet (szénváz, nitrogén, redox-egyensúly), és gliomában célzottan is kimutatták, hogy a glutamináz gátlása lassítja a növekedést, különösen IDH1-mutáns háttérben.

Jane McLelland „metrótérképe” jó fogódzó: a daganat fő „táplálkozási útvonalai” a glükóz-, glutamin– és zsírsav-útvonalak. A lényeg nem az, hogy mindent fejből tudj ezekről, hanem hogy megértsd: egyetlen csap elzárása nem elég – a tumorsejt párhuzamos útvonalakat futtat, és az egyik gátlására azonnal felpörget a másikat. Ezért kell több útvonalat egyszerre blokkolni.

Konkrétan: ha a zsírsavszintézist blokkolod, a daganat fokozza a keton-anyagcserét és a glutaminolízist; ha a zsírsav-oxidációt fogod vissza, felmegy az aerob glikolízis; ha a glutaminolízist zárod el, bekapcsol a makropinocitózis (külső fehérje „felszippantása” aminosav-pótlásként). ATP-citrát-liáz gátlásnál az őssejt a SREBP-1/2 és az acetát-vonal felé tereli az áramlást. Ez az átterelő mechanika az oka annak, hogy egy „gyógyszer és táplálékkiegészítő koktél” több támadási ponton működik, az egyesével adott szerek pedig jellemzően csak egy-egy ponton avatkoznak be.

A glioblasztóma nemcsak glükózt éget: bizonyítottan képes az acetátot is energiává és építőkövekké alakítani (ACSS2 közvetítésével), és ezzel fenntartani a növekedést metabolikus stressz alatt is. Vagyis ha csak a cukorhoz való hozzáférést korlátozod, a daganat ráfordulhat az acetát/keton-vonalra.

A zsírsav-oxidáció (FAO) ugyancsak kulcspálya: FAO-gátlással (pl. etomoxirral) glioblasztóma sejtekben NADPH-esés, ROS-felcsapás, ATP-kimerülés és sejthalál figyelhető meg – ez jelzi, mennyire támaszkodhat a tumor a zsírsav-égetésre is.

Mindez stratégiai következményekhez vezet. A könyv logikája szerint „bekerítés–sortűz” kell: az energiaszerzést több fronton egyszerre kell blokkolni (glikolízis + glutaminút + lipid/acetát-vonal), és ehhez jönnek az időzítésre építő kombinációk. A gyakorlatban ez ketogén étrenddel és célzott blokkolókkal (pl. glikolízis-gátló, makropinocitózis/autofágia-gátló, SREBP/acetát-vonal csillapító) kombinálva adott glioblasztómás esetekben dokumentáltan működhet, és esetszinten 24 hónapos követést is publikáltak ilyen „metabolikus” megközelítés mellett. McLelland ugyan megjegyzi, hogy a glioblasztóma elvileg képes ketonokra is ráállni, de a többcsatornás, egyszerre adott koktél megoldhatja ezt a paradoxont.

A célpontok tehát világosak: glükóz (glikolízis), glutamin (felvétel/glutamináz), zsírsav-anyagcsere (szintézis és oxidáció) és az „alternatív” üzemanyagok (acetát/keton). Ha ezt a négy sarokpontot egyszerre célzod, a tumor mozgástere anyagcserében látványosan beszűkül – ez az a helyzet, amikor a hagyományos onkoterápiák (TMZ, sugár) is nagyobb eséllyel tudnak döntő ütést bevinni.

3 Kockázati tényezők

A glioblasztómának nincs egyetlen, egyértelmű kiváltó oka, de több kockázati tényezőt azonosítottak, amelyek növelik a kialakulás esélyét.^35,36

Nem

A férfiaknál kb. 50%-kal nagyobb a glioblasztóma kialakulásának esélye, mint a nőknél.^31,37,38 A nők kockázata a menopauza után emelkedik.³⁸ Ez, valamint az a tény, hogy bizonyos gliómák ösztrogénreceptorokat fejeznek ki, arra utal, hogy a hormonok szerepet játszhatnak a betegségben.^39-41 Ugyanakkor ezen a téren még sokkal több kutatás szükséges.^38,41

Életkor

A glioblasztóma kockázata az életkor előrehaladtával nő, és 75–84 éves kor között tetőzik.⁴² Mivel az iparosodott országokban folyamatosan emelkedik a várható élettartam, a glioblasztóma diagnózisának medián életkora ma már 64 év.^33,42

Származás és genetika

A glioblasztóma kb. kétszer gyakoribb európai-amerikai, mint afroamerikai származásúaknál.^33,38 A családon belül is öröklődhet megnövekedett kockázat. Mintegy tíz genetikai mutációt azonosítottak, amelyek növelik a glioma kialakulásának esélyét, bár a legtöbb csak kismértékben.⁴³ Az esetek kb. 5%-ában a glioblasztóma genetikai betegségek következményeként is kialakulhat, például tuberous sclerosis, Turcot-szindróma, MEN2A vagy neurofibromatosis I esetén.^38,43

Toxinok

Normálisan a vér–agy gát szűri a toxinokat, nehézfémeket, oldószereket, növényvédő szereket. Ha ez a gát sérül (pl. krónikus gyulladás, sugárzás, fertőzések, traumák, oxidatív stressz hatására), a kóros anyagok bejuthatnak az agyszövetbe. A glioblasztómák egyik jellegzetessége, hogy a vér–agy gát áteresztőképessége sokszor fokozódik, és már korai szakaszban is megfigyelhetők mikroszkópos szivárgások. A nehézfémek képesek felhalmozódni a neuronokban és a gliasejtekben, és tartós oxidatív stresszt váltanak ki. Az oxidatív stressz DNS-károsodáshoz, mitokondriális diszfunkcióhoz, valamint tumor-szuppresszor gének (pl. p53) gátlásához vezethet. Az alumínium különösen gyanús, mert az gliasejtekben lerakódva gyulladásos mikroklímát hoz létre, ami elősegíti a kóros sejtszaporodást. Szerves oldószerek, peszticidek, benzol-származékok olyan lipofil anyagok, amelyek könnyen beépülnek az agyszövet magas zsírtartalmú membránjaiba. Ott pedig károsítják a membránfehérjéket és receptorokat, krónikus gyulladást tartanak fenn, epigenetikai változásokat indítanak el, amik az onkogének aktiválódásához vezethetnek. Kutatások találtak összefüggést a peszticid-expozíció és a gliomák, köztük a glioblasztóma kockázatának növekedése között. Endokrin diszruptorok és hormonhatású toxinok (pl. biszfenol-A, ftalátok, PCB-k): az agy érzékeny a hormonális szabályozásra. Az endokrin diszruptorok megzavarják a sejtosztódást szabályozó hormonjeleket, elősegítik a gliasejtek kontrollálatlan proliferációját, és serkentik az angiogenezist (új érképződést), ami a daganat növekedéséhez szükséges.  Egyes vírusok (pl. cytomegalovírus) és baktériumok metabolitjai szintén neurotoxikusak lehetnek. Ha toxinokkal kombinálódnak (pl. higany + vírusfertőzés), az “nyitott ablak” szindrómát hozhat létre: az immunrendszer túlterhelődik, a DNS-károsodás fokozódik, és a daganatsejtek kikerülnek az immunellenőrzés alól. A glioblasztóma sejtek egyik fő jellemzője a mitokondriális diszfunkció. A toxinok károsítják az elektrontranszport láncot, fokozzák a ROS-termelést, a sejtek egyre inkább glikolízisre (cukorbontás) állnak át, ami kedvez a tumor fenntartásának (Warburg-effektus).

Cytomegalovírus

Új bizonyítékok vetik fel, hogy a citomegalovírus (CMV) összefügghet a glioblasztóma kialakulásával.^9,10 Az Egyesült Államokban a felnőttek több mint fele találkozott már CMV-vel, de aktív fertőzés ritkán fordul elő.⁶² Egy, a New England Journal of Medicine-ben megjelent tanulmány több fontos eredményt közölt: 250 glioblasztómás beteg közül szinte mindegyiknél kimutatták a vírust.⁶³ Azok a betegek, akiknél kevesebb CMV-fertőzött daganatsejt volt jelen, átlagosan 33 hónapot éltek, míg a magas vírusterhelésűek csak 13 hónapot. A szerzők szerint a CMV gyorsíthatja a tumor előrehaladását.^63,64 A későbbi kutatások vegyes eredményeket adtak, ezért továbbra is vizsgálják, hogy a CMV valóban szerepet játszik-e a glioblasztóma kialakulásában vagy lefolyásában.^65,66 Ezért is kiemelten fontos a krónikus vírusfertőzések kezelése, még akkor is, ha a laborvizsgálatokban csak átvészelt, IgG-típusú ellenanyag-pozitivitás mutatható ki, hiszen ez is jelezheti a vírus perzisztálását és az immunrendszer folyamatos terhelését.

Sugárzásnak való kitettség

Azoknál, akiket fül- vagy bőrbetegségek miatt sugárkezeltek, megnő az agydaganat kialakulásának kockázata.^44,45 A gyermekkori daganatok fejre irányuló sugárkezelése szintén növeli a későbbi agydaganatok esélyét.^2,38,46 Korlátozott bizonyíték utal arra, hogy a fej-nyak régió ismételt CT-vizsgálatai növelhetik a glioma kockázatát, bár ezeket az eredményeket még nem erősítették meg egyértelműen.⁴⁷

Nem ionizáló elektromágneses sugárzás

Az 1990-es évek közepétől a 2000-es évek elejéig ugrásszerűen nőtt a mobil- és vezeték nélküli telefonok használata.⁵⁴ Ezek az eszközök antennáikon keresztül elektromágneses sugárzást bocsátanak ki. Laboratóriumi vizsgálatok kimutatták, hogy az agysejtekre hatással lehetnek ezek a mezők.^55,56 Hogy a mobiltelefon-használat összefügg-e az agydaganatok kialakulásával, régóta vita tárgya.³⁸

2011-ben a WHO Nemzetközi Rákkutató Ügynöksége (IARC) figyelmeztetést adott ki, miszerint a mobiltelefonok és hasonló eszközök által kibocsátott elektromágneses mezők „lehetségesen rákkeltők az emberre”.^54,57,58 Ez az emberi eset-kontroll vizsgálatok adatai alapján született döntés volt.⁵⁴ Egy 2017-es áttekintő és metaanalízis szerint a 10 évnél hosszabb mobiltelefon-használat jelentősen növelte a glioma kockázatát, de azt is kiemelték, hogy a bizonyítékok gyenge minőségűek, és további kutatásra van szükség.⁵⁹ A mobiltelefonok által kibocsátott nem ionizáló sugárzás közvetlenül nem károsítja a DNS-t, de több lehetséges mechanizmust is felvetettek arra, hogyan járulhat hozzá a rádiófrekvenciás sugárzás a daganatképződéshez.^60,61

Testalkat

A magasabb testmagasság növeli a glioma és a glioblasztóma kockázatát.^48,49 Egy kutatás szerint a 190 cm feletti férfiaknál kétszer akkora volt a glioblasztóma előfordulása, mint a 170–174 cm közötti férfiaknál.⁴⁹ További adatok szerint azoknál, akik később fejezték be a növekedést, gyakoribb a glioma.⁵⁰ A magasabb testtömegindex (BMI) számos daganattípus, köztük a glioblasztóma kockázati tényezője.^51-53

Magas vércukorszint, inzulin és finomított szénhidrátok hatása

Az utóbbi évek kutatásai egyre világosabban mutatják, hogy az anyagcsere és a glioblasztóma között szoros összefüggés áll fenn. A finomított szénhidrátokban gazdag étrend tartósan magas vércukorszintet eredményez, amelyhez fokozott inzulintermelés társul. A krónikus hiperinzulinémia olyan növekedési jelátviteli útvonalakat aktivál – például az IGF-1 és a PI3K/AKT/mTOR rendszert –, amelyek elősegítik a daganatsejtek túlélését és gyors osztódását. A glioblasztóma különösen erősen függ a glükóztól, hiszen energiaellátásának jelentős részét fermentatív glikolízissel fedezi, akkor is, ha oxigén jelen van (Warburg-effektus). Ha a vérben állandóan bőségesen jelen van a glükóz, azzal a tumor egyfajta „folyamatos üzemanyagot” kap. Ezzel párhuzamosan a magas inzulinszint nemcsak az anyagcserét tolja a daganatnak kedvező irányba, hanem gátolja az apoptózist is, vagyis megnehezíti, hogy a szervezet saját programozott sejthalál-mechanizmusai elpusztítsák a rákos sejteket.

Epidemiológiai adatok is arra utalnak, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben vagy tartós inzulinrezisztenciában szenvedő betegek körében nagyobb a glioblasztóma kockázata, és a betegség lefolyása is agresszívebb lehet. A finomított cukrok és gyorsan felszívódó szénhidrátok – például fehér kenyér, cukrozott italok, édességek – tartós fogyasztása tehát közvetett módon hozzájárulhat a daganat növekedéséhez az inzulin és a vércukor szintjének állandó megemelésén keresztül. Ezzel szemben a szénhidrátbevitel korlátozása és a vércukorszint stabilizálása – például alacsony glikémiás terhelésű étrenddel vagy ketogén diétával – több kutatásban is lassította a glioblasztóma növekedését állatmodellekben, mivel megvonja a daganat sejtjeitől az egyik legfontosabb energiaforrást.

4 Tünetek és jelek

Az agydaganatok tünetei a daganat méretétől és helyétől függnek az agyon belül. A fejfájás gyakran az első tünet, amelyet a koponyán belüli nyomásnövekedés vagy az agy kamrarendszerének terhelése okoz. Az újonnan diagnosztizált glioblasztómás betegek körülbelül egynegyedénél jelentkeznek görcsrohamok, amelyeket általában görcsgátló gyógyszerekkel kezelnek a betegség teljes lefolyása alatt.^2,67-69 Gyorsan megjelenhetnek a kognitív funkciókat érintő tünetek, például memória-, egyensúly-, nyelvi vagy személyiségváltozások.

Az agy bizonyos területein elhelyezkedő daganatok gyengeséget vagy zsibbadást okozhatnak a karokban, lábakban vagy az arcon; látásvesztést vagy beszédzavarokat. Finomabb tünetek is megjelenhetnek, mint például kognitív zavarok, hangulati problémák, személyiségváltozás, fáradtság és enyhe memóriazavar. Ezek különösen nagyobb daganatok esetén fordulnak elő, ha azok a frontális vagy temporális lebenyben, illetve a corpus callosum-ban (az agy két féltekéjét összekötő képlet) helyezkednek el.^2,67-70

5 Diagnózis

Képalkotás

A mágneses rezonancia képalkotás (MRI) a legfontosabb, nem invazív vizsgálat az agydaganatok kimutatására.^38,67,71 Az MRI mágneses mezőt és rádióhullámokat használ az agy képalkotására. Nemcsak a daganatot mutatja ki, hanem a kezelés megtervezéséhez is fontos információkat ad.^70,72 Bizonyos vizsgálatok során gadolínium nevű kontrasztanyagot juttatnak a beteg vénájába, amely segít megkülönböztetni a daganatszövetet a normál szövetektől. A gyanított glioblasztómás betegeknél az MRI-t általában kontraszttal és anélkül is elvégzik.³⁷ Az MRI kiegészítésére más képalkotó vizsgálatok is használhatók. Az egyik ilyen a MR perfúzió, amely a daganat vérellátását méri, és kontrasztanyagot igényel.^70,73 Egy másik, az MR spektroszkópia, az MRI-t kémiai elemzéssel ötvözi, így meghatározható, hogy milyen vegyületek vannak jelen a daganatban és a környező egészséges szövetekben.^70,72

A komputertomográfiás (CT) vizsgálat általában azoknál jön szóba, akiknél MRI nem végezhető el, például pacemakerrel vagy bizonyos szívmonitorokkal, sebészeti fémklipszekkel élőknél.^25,70 A CT röntgensugarakat használ, és szintén készülhet kontraszttal és anélkül a részletes agyi képek érdekében. Egyes esetekben fejlettebb képalkotó vizsgálatokra is szükség lehet annak eldöntésére, hogy glioblasztómáról vagy más szervből kiinduló agyi áttétről van-e szó.^74-76

Biopszia

Bár az MRI és CT értékes információkat adhat, a biztos diagnózishoz szövettani mintavétel szükséges.²⁵ Biopszia során egy kis darab daganatszövetet távolítanak el mikroszkópos vizsgálatra.^25,70 A mintát patológus vizsgálja, aki a molekuláris jellemzőket is elemzheti.³⁷ Bizonyos esetekben a daganat eltávolítása során egyúttal biopsziát is végeznek, így a sebészi minta kerül elemzésre.

Egyes daganatokat nyílt biopszia során vesznek mintába.^25,70 Ilyenkor a daganat eltávolítása és a mintavétel egyszerre történik. Az MRI segít a legjobb mintavételi hely meghatározásában. A nehezen hozzáférhető vagy létfontosságú agyterületeken inkább a stereotaxiás biopsziát alkalmazzák, amely számítógépes vezérlésű, precíziós eszközökkel történik, és kevesebb szöveti károsodást okoz. Ugyanakkor a stereotaxiás mintavétel kb. 2%-ában vérzés lép fel, ami rontja az agyműködést.⁶⁹ A pozitron emissziós tomográfia (PET) is vizsgálat alatt áll, hogy pontosabbá tehesse a biopsziát.

Biomarker-alapú kezelési döntések

A temozolomid (Temodar) egy alkilező kemoterápiás gyógyszer, amely a daganatsejtek DNS-ét károsítja. Az MGMT gén egy DNS-javító fehérjét kódol.²⁵ Ha ez a fehérje bőségesen jelen van a tumorban, a sejtek képesek kijavítani a temozolomid okozta károsodást és túlélni. Egyes glioblasztómákban az MGMT gén inaktiválódik DNS-metiláció révén.⁷⁰ Ilyenkor alig vagy egyáltalán nincs MGMT-fehérje, így a daganat érzékenyebb a temozolomidra, és jobban reagál a kezelésre.⁷⁷ A temozolomid általában magas dózisban adható, és tartós alkalmazása mellékhatásokkal járhat, amelyek idősebb betegekben súlyosabbak lehetnek.^78-80 Ezért az MGMT-metiláció vizsgálata értékes biomarker a várható terápiás válasz előrejelzésére.^81-83 Azoknál a betegeknél, akiknél nincs MGMT-metiláció, más kezelési lehetőségek jöhetnek szóba.^84-86

Prognózis felmérése

A diagnosztikai folyamat része a beteg prognózisának (a betegség várható lefolyásának) becslése. Számos tényező kapcsolódik a kedvezőbb kimenetelhez glioblasztóma esetén:⁸⁷

• 50 éves vagy fiatalabb életkor⁸⁸
• 70 pont feletti érték a Karnofsky Performance Scale (KPS) skálán, amely a funkcionális állapotot méri (alacsonyabb pontszám = nagyobb károsodás)⁸⁸
• A daganat nem „kritikus” agyterületen helyezkedik el (pl. beszéd-, látás- vagy mozgásközpont, thalamus, basalis ganglionok, belső tok)^87,89
• A daganat teljesen vagy majdnem teljesen eltávolítható műtéttel^88,90
• Kedvező molekuláris jellemzők, pl. MGMT metiláció vagy IDH1 mutáció^70,87,91

6 Klinikai vizsgálatokban való részvétel

Mielőtt bármilyen új daganatdiagnosztikai módszer vagy kezelés elérhetővé válna, előbb klinikai vizsgálatok sorozatán kell átesnie, hogy bizonyítsák hatékonyságát és biztonságosságát. Egyes glioblasztómás betegek számára a klinikai vizsgálatban való részvétel lehet a legjobb, sőt akár az egyetlen kezelési lehetőség onkológusuk szerint. A kezelési lehetőségek ismertetésekor érdemes megkérdezni az orvosi csapatot az elérhető klinikai vizsgálatokról, és közösen eldönteni, hogy megfelelő-e a részvétel. Sajnos az orvos csapatok, onkológusok nincsenek tisztában az alternatív vagy újrapozicionált terápiákkal, így sokszor félrevezethetik tudatlanságukkal a betegekete, mondván, hogy nincs más esélye, mint kísérleti nyulat játszani a gyógyszeripar játszóterén.

A klinikai vizsgálatok, amelyek végül jóváhagyott kezelésekhez vezetnek, öt fázisban zajlanak:⁹²

• 0. fázis: előzetes vizsgálatok 10–15 résztvevővel, melyekben a gyógyszer felszívódását, lebomlását és kiürülését vizsgálják, ahogy azt labor- és állatkísérletek alapján előre jelezték. Eldöntik, érdemes-e további klinikai fejlesztés.
• I. fázis: kis létszámú (20–80 fő) vizsgálatok, amelyek elsősorban a gyógyszer biztonságosságát mérik, és meghatározzák a legnagyobb biztonságosan adható dózist.
• II. fázis: nagyobb csoportokban (100–300 fő) zajlanak, itt már a gyógyszer hatékonyságát vizsgálják adott betegség kezelésében, és részletesebb biztonsági adatokat gyűjtenek.
• III. fázis: ha a II. fázis eredményei ígéretesek, összehasonlítják az új szert a standard kezeléssel. Több száz vagy akár ezer beteg részvételével zajlik, és kulcsfontosságú a gyógyszer értékének bizonyításában az FDA és az orvosi közösség előtt.
• IV. fázis: már engedélyezett kezelések hosszú távú hatásait vizsgálják nagy betegpopulációban. Itt fedezhetnek fel további előnyöket vagy új mellékhatásokat is.

A klinikai vizsgálatoknak szigorú szabályai vannak a részvételre vonatkozóan. Például egyes vizsgálatok csak olyan betegek számára nyitottak, akik még nem kaptak kezelést, vagy akik daganata bizonyos jellemzővel bír. A részvételi feltételeket minden esetben „beválogatási” és „kizárási kritériumként” határozzák meg, ezek megtalálhatók a www.clinicaltrials.gov leírásaiban.

A vizsgálatokban való részvétel bizonyos kockázatokkal jár, például váratlan mellékhatásokkal, és az új kezelés lehet, hogy nem lesz hatékony. Ugyanakkor a résztvevőkez azzal ámítják, hogy az elsők között férhetnek hozzá a legmodernebb terápiákhoz, és a legmagasabb szintű betegellátást kapják. A vizsgálatok kimenetelétől függetlenül minden résztvevő hozzájárul a jövőbeli betegek jobb kezelési lehetőségeinek fejlesztéséhez. Pedig lennének, olcsó valóban működő kezelési lehetőségek, csak az anyagi érdek mindent felülír.

7 Hagyományos kezelési lehetőségek

A kezelési stratégia meghatározása

A glioblasztóma hírhedten nehezen kezelhető, részben azért, mert minden beteg daganatának molekuláris és sejtes jellemzői eltérőek lehetnek – akár ugyanazon tumoron belül is. A kutatások célja a személyre szabott glioblasztóma-terápia, amely a daganat egyedi sajátosságai alapján nyújtana hatékonyabb kezelést.^93-96 Jelenleg azonban a kezelési tervet többnyire általános tényezők – például a beteg életkora, funkcionális állapota (KPS-index), illetve az utóbbi időben az MGMT metilációs státusz – alapján határozzák meg.^35,70,85,97 A legtöbb betegnél a kezelés alapja a daganat minél nagyobb részének sebészi eltávolítása, majd sugárterápia és/vagy kemoterápia követi.^70,98

Sebészet és helyi kemoterápia

A műtét a glioblasztóma kezelésének alapvető része.⁷⁰ A daganat sebészi eltávolítása (reszekció) csökkentheti a tüneteket, meghosszabbíthatja az életet, és mérsékelheti a szteroidok szükségességét az agyi duzzanat csökkentésére. Az eltávolítható szövet mennyisége a daganat elhelyezkedésétől, valamint a beteg életkorától és általános állapotától függ. Az ideális cél a maximálisan biztonságos reszekció, amikor a daganat nagy része vagy egésze eltávolítható.^90,99,100 Bizonyos esetekben a daganatsejtek több irányba szóródnak, ezért a tumor nem képez egyetlen szilárd tömeget, így a teljes eltávolítás nem lehetséges.³⁷

Ma már egyre több központ alkalmazza az 5-aminolevulinsav (5-ALA, „pink drink”) nevű anyagot, amely ivás után UV-fény hatására fluoreszkál, így a sebész jobban látja és eltávolíthatja a daganatszövetet. Az eljárás növeli a maximálisan biztonságos reszekció arányát.¹⁰¹ MRI-vel kombinálva tovább javul a műtét pontossága. A kedvező biztonsági profil és a dokumentált javulás miatt sok szakértő az 5-ALA rutinszerű alkalmazását javasolja.¹⁰²

A műtét után 24–72 órán belül MRI-vizsgálat szükséges az eltávolított daganat mértékének meghatározására. Ha MRI nem végezhető, kontrasztos és kontraszt nélküli CT-vizsgálat is lehetséges.^103-105

Egyes betegeknél a műtét során helyileg is alkalmazhatnak kemoterápiát.^70,106 A karusztin (carmustine) hatóanyagot tartalmazó lapocskákat (legfeljebb nyolcat) helyeznek a daganat helyére. Ezek idővel feloldódnak, és a gyógyszer közvetlenül a daganatsejtekre hat, így elkerülhető az egészséges sejtek károsodása.^25,107 Bár e módszer meghosszabbíthatja a túlélést, mellékhatásokkal járhat: gyógyszer-interakciók, agyi duzzanat, rohamok, sebgyógyulási problémák vagy helyi fertőzések.^70,108-111 Magas toxicitása és az újabb ígéretes szerek megjelenése miatt a carmustine-lapocskák alkalmazása ma már ritkább.

Szisztémás kemoterápia

A carmustine-lapocskáktól eltérően a szisztémás kemoterápia a véráramon keresztül jut el a szervezetbe. Ez történhet szájon át szedhető tabletták vagy intravénás injekciók formájában.⁷⁰ A leggyakrabban alkalmazott gyógyszer az alkiláló szer, a temozolomid, amely a DNS-t károsítja.¹¹² A gyorsan osztódó daganatsejtek érzékenyebbek a DNS-károsodásra.^113,114 Az MGMT-metilációval rendelkező daganatok általában jobban reagálnak az ilyen szerekre.^37,81 Bizonyos esetekben többféle gyógyszert is kombinálnak a daganat több irányból történő támadására.⁷⁰

A szisztémás kemoterápia a szervezetet jelentősen megterheli, ezért a kezelést ciklusokban adják, általában 2–4 hetes időközökkel.⁷⁰ A mellékhatások a gyógyszertől, dózistól és a beteg egyéni állapotától függnek. Mivel a kemoterápiás szerek főként a gyorsan osztódó sejteket célozzák, érinthetik az emésztőrendszer, a vér és a hajhagymák sejtjeit is. Gyakoribb mellékhatások: alacsony vérsejtszám, étvágytalanság, hányinger, fáradtság, hányás, hasmenés, hajhullás és szájnyálkahártya-gyulladás.^115-117

Fontos információ a kemoterápiáról, hogy csak a gyorsan osztódó sejteket célozza, tehát ha csökken is a daganat mérete, a rák őssejteket nem fogja tudni elpuszítani, tehát ha bele is megy valaki a kemoterápiába, érdemes megfontolni az újrapozicionált szerek párhuzamos alkalmazását, nemcsak a mellékhatások csökkentése, de a kemoterápia hatékonyságának fokozása miatt is, nem beszélve az őssejtek célzásáról. További általános információk, beleértve a mellékhatások csökkentésére irányuló stratégiákat, megtalálhatók a Kemoterápia protokollban.
Hogy miért fontos az őssejteket külön célozni, ebben a cikkben írok ⬇️

Forradalmi megközelítés a rákkezelésben! Miért létfontosságú a rákos őssejtek célzott kezelése?

Temozolomid-rezisztencia

A temozolomid az elmúlt két évtizedben javította a glioblasztóma kezelési eredményeit. Ugyanakkor nem minden daganat érzékeny rá, és azok is, amelyek kezdetben reagálnak, idővel gyakran ellenállóvá válnak.¹¹⁸

A temozolomid-rezisztencia megelőzésének vagy leküzdésének módjai a kutatás kiemelt területei. Számos, az Integratív beavatkozások részben tárgyalt vegyület – például a kurkumin, a kvercetin és a rezveratrol – laboratóriumi vizsgálatokban jelenleg is tesztelés alatt áll, hogy fokozhatják-e a glioblasztóma sejtek érzékenységét a temozolomidra.

Újrapozicionált gyógyszereket, mint a metformin és a cimetidin, szintén vizsgálnak hasonló célból. Egy friss kutatásban 21 ígéretes vagy már ismert daganatellenes hatású gyógyszert teszteltek.¹¹⁹ Az egyik kiemelkedő szer a hidroxiurea volt, amelyet eredetileg sarlósejtes anémiában és bizonyos daganatokban alkalmaznak. A hidroxiurea minden glioblasztóma sejtvonalat és egérdaganatot érzékenyebbé tett a temozolomidra, függetlenül az MGMT metilációs státuszától.

Egy másik szer, a trans nárcium-krocetinát (TSC), úgy lett kifejlesztve, hogy a daganatokat érzékenyebbé tegye a temozolomidra és a sugárkezelésre, valószínűleg az oxigéntartalom növelése révén.¹²⁰ Egy II. fázisú klinikai vizsgálatban a TSC-vel temozolomidot és sugárkezelést kapó betegek 36%-a két év elteltével még életben volt, szemben a standard kezelés mellett várható kb. 30%-kal.¹²¹ Jelenleg III. fázisú klinikai vizsgálatra készülnek, amelyben TSC-vel kezelt betegeket hasonlítanak össze kontrollcsoporttal.¹²²

Anti-angiogén terápia

A daganatoknak új érképződésre (angiogenezis) van szükségük a sejtek táplálásához. A bevacizumab (Avastin) nevű monoklonális antitest megakadályozza az angiogenezist azáltal, hogy blokkolja a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) jelátviteli útvonalát.⁷⁰ A glioblasztómákban gyakran fokozott a VEGF-aktivitás, ami hozzájárul a növekedéshez. A bevacizumabot 2009-ben hagyták jóvá a kiújuló glioblasztóma kezelésére.³⁷ Egy áttekintés szerint a bevacizumab átlagosan négy hónappal hosszabbította meg a túlélést kiújuló glioblasztómás betegeknél.¹²³ Emellett csökkentheti a szteroidok szükségességét a tünetek enyhítésére.¹²⁴ Ugyanakkor mellékhatások is előfordulhatnak, például fokozott vérzés vagy trombózis, ezért a betegek monitorozása szükséges.^37,123,124

Másik anti-angiogén szer, amelyet néha alkalmaznak kiújuláskor, a regorafenib (Stivarga).⁷⁰ Ez egy kis molekula, amely több daganatnövekedést és túlélést segítő útvonalat gátol, köztük az angiogenezisben szereplőket is. A regorafeniben kívül számos más, angiogenezist célzó gyógyszert is vizsgálnak annak érdekében, hogy megállapítsák, hogyan lehet leghatékonyabban meggátolni az új erek képződését a glioblasztómában.¹²⁵

Sugárterápia

Egyes glioblasztómák nem távolíthatók el sebészileg. Ilyenkor sugárkezelést alkalmaznak.^70,126 Sugárterápiát műtét után is adhatnak, a cél az esetleg visszamaradt daganatsejtek elpusztítása.²⁵ Ez a kezelés nagy energiájú, célzott sugarakat használ a ráksejtek károsítására és elpusztítására. A modern sugárterápiás technikák célja, hogy minimalizálják a környező egészséges szövetek károsodását.^127,128

A glioblasztómás betegek többsége külső besugárzást (EBRT) kap, amikor egy nagyméretű gépből kibocsátott sugárzás halad át a bőrön és a koponyán, majd eléri az agyszövetet.⁷⁰ A berendezést úgy állítják be, hogy a sugárzás a lehető legpontosabban a daganatra irányuljon, így az egészséges szövetet kevésbé éri terhelés. A személyre szabott háromdimenziós (3D) tervezés rutinszerű alkalmazása a kezelés előtt jelentősen csökkenti az egészséges agyszövet károsodását a korábbi protokollokhoz képest.

További részletes információ a sugárterápia módszereiről és mellékhatásairól a Sugárterápia protokollban található.

Immunterápia

Az immunterápia az onkológiai kutatás egyik fő irányvonala. Egészséges körülmények között az immunrendszer képes kordában tartani a rákot.¹³⁶ Ugyanakkor egyes daganatsejtek olyan képességet fejlesztenek ki, amellyel el tudják kerülni az immunrendszer támadását.¹³⁷ Ha ezek a sejtek megtelepednek a szervezetben, daganat alakulhat ki.¹³⁸

Az immunterápia célja a beteg immunrendszerének úgynevezett „újraprogramozása”, hogy ismét képes legyen felismerni és elpusztítani a ráksejteket.¹³⁹ Az elmúlt években az immunterápia áttörést hozott több daganat kezelésében, és emiatt nőtt az érdeklődés a glioblasztóma immunterápiás megközelítése iránt is. Ehhez a daganat mikrokörnyezetének jobb megértése kulcsfontosságú.¹⁴⁰ Számos különböző immunterápiás eljárást vizsgálnak glioblasztómában.^141,142

Például a T-sejt terápiák ígéretesek. Egy I. fázisú vizsgálatban egy 50 éves, kiújuló glioblasztómában szenvedő férfinál a kutatók egy kiméra antigénreceptorral (CAR) módosított T-sejtet hoztak létre.¹⁴³ Ez a CAR-T sejt az interleukin-13 receptor alfa 2 fehérjét célozta, amely sok glioblasztóma sejtben jelen van.¹⁴⁴ A beteg 220 napon át kapta ezeket a sejteket közvetlenül az agyába injektálva. A klinikai válasz kiemelkedő volt, súlyos mellékhatás nélkül: a tumorok eltűntek, a hatás 7,5 hónapig tartott (ez aztán az eredméyn dollármilliókért….), majd a betegség új helyeken kiújult.¹⁴³ A kutatók ennek nyomán bővítik a vizsgálatot és optimalizálják a kezelést.¹⁴⁵ CAR-T sejteket más glioblasztóma-markerek, például a HER2 vagy az epidermális növekedési faktor receptor bizonyos formái ellen is fejlesztettek.^146,147 Bár a T-sejt terápiák más daganatoknál már engedélyezettek, glioblasztómában valószínűleg más kezelésekkel kombinálva lesznek igazán hatékonyak.⁸

A checkpoint-gátlók, azaz ellenőrzőpont-gátlók olyan immunterápiák, amelyek segítenek az immunrendszernek felismerni a ráksejteket. Bár más daganatoknál hatékonynak bizonyultak, glioblasztómában eddig kevésbé voltak sikeresek.¹⁴⁸ Úgy tűnik, hogy az időzítés döntő jelentőségű lehet. Egy vizsgálatban például a nivolumab (Opdivo) nevű checkpoint-gátlót a műtét előtt adták. Bár az újraműtött betegek esetében nem javított az eredményeken, három újonnan diagnosztizált betegből kettő még 33, illetve 28 hónap után is életben volt a közlés idején.¹⁴⁹ Egy másik vizsgálatban CMV (citomegalovírus)-ellenes T-sejteket hoztak létre a betegek saját sejtjeiből. A 25 beteg közül azok, akik az első kiújulás előtt kaptak kezelést, sokkal jobban jártak, mint azok, akiknél a betegség már egyszer előrehaladt a kezelés megkezdése előtt. Több betegnél 24 hónap után sem volt észlelhető kiújulás.¹⁵⁰

2013-ban a Duke Egyetem Orvosi Központjában végzett kutatás teljes klinikai választ mutatott kiújuló glioblasztómás betegeknél, akiket egy módosított poliovírussal kezeltek. Ezt a vírust egy rinovírus genetikai anyagával kombinálták, így jött létre a PVSRIPO hibrid, amely nem fertőzi meg az egészséges sejteket.^14,151,152 A glioblasztóma sejtek viszont gyakran nagy mennyiségben hordozzák a poliovírus receptorát, így fertőződnek, majd elpusztulnak.¹⁵³ A pusztuló sejtekből kiszabaduló molekulák immun- és gyulladásos válaszokat indítanak be, amelyek további daganatsejteket pusztítanak.^151,154-156 Az ígéretes korai eredmények és a glioblasztóma hatékony terápiás lehetőségeinek hiánya miatt a PVSRIPO 2016-ban FDA „áttörést jelentő terápia” minősítést kapott, így gyorsított vizsgálatok indultak.^153,154,157

Megjegyzés: Magyarországon a DPTa+IPV+Hib (diftéria/torokgyík + pertusszisz/szamárköhögés + inaktivált poliomyelitisz vírus/ gyermekbénulás + Hemofilusz okozta agyhátyagyulladás és a (13 féle) pneumococcus/tüdőgyulladás) oltást már 2 hónaposan megkapják a csecsemők, amiket 3, 4, és 18 hónapos korban is ismételnek illetve 6 éves korban is. Amikor egy sejt poliovírussal fertőződik, stresszválaszokat indít be: gyulladásos citokinek, interferonok termelődnek. Ezek a jelátviteli utak (pl. NF-κB, interferon-útvonalak) átmenetileg növelhetik a CD155 mennyiségét, mert a receptor szerepet játszik az immunrendszerrel való kommunikációban is. A daganatsejt felszínén a CD155 „ajtót nyit” a vírusnak. Ugyanakkor a poliovírus-fertőzés hatására a szervezet több CD155-öt is előírhat a sejteknek, mint „veszélyjelző molekulát”.  Ez azért is fontos, mert a CD155 része az immunellenőrző pontok rendszerének (kapcsolódik pl. a TIGIT-hez, DNAM-1-hez), tehát a daganat így próbálja befolyásolni az immunválaszt. Ugyan elvileg az inaktivált poliovírus vakcina nem fertőzi meg a sejteket, ezért önmagában nem „kapcsolja be” a CD155-öt, de az oltás kiváltotta immunaktiváció és citokinkibocsátás átmenetileg növelheti egyes sejtek felszínén a receptor szintjét, mivel egy gyerekkori oltásra sem történt kettősvak vizsgálat, nem hiszem, hogy ez konrétan le lett volna kutatva, szóval ki tudja milyen ponton avatkozik be ebbe a mesterséges immunizálás.

De ha maga inaktivált vírus nincs is hatással a receptorok kifejeződésére, az agyba bekerülő alumínium adjuváns biztos kockáztozt jelent, mint toxikus fém. Szilicium pl. remekül megköti a szervezetben lévő alumíniumot, pl. a Hübner-féle Silicea gél választás erre a célra. A mechanizmus alapja, hogy a szilícium vizes oldatban szilikát komplexeket képez az alumíniummal, amely vízoldható és a vizelettel kiürül. Ezt több humán vizsgálat is igazolta: olyan kísérletekben, ahol magas kovasavtartalmú ásványvizet (pl. 30–35 mg/L szilícium) itattak, a vizeletben mérhetően megnőtt az alumínium kiválasztása.

Egy I. fázisú klinikai vizsgálatban 61 kiújuló, magas grádusú glioblasztómás beteg kapott PVSRIPO-kezelést, katéteren keresztül közvetlenül a daganatba adagolva. A 24 és 36 hónapos túlélési arány 21% volt a kezelt betegeknél, míg egy 104 fős kontrollcsoportban ez csak 14% (24 hónap) és 4% (36 hónap) volt. A PVSRIPO biztonságosságát megerősítették: bár gyakran jelentkeztek mellékhatások, csak egy esetben fordult elő súlyos, kezelést megszakító komplikáció (IV. fokú koponyaűri vérzés a legnagyobb dózis mellett).¹⁵⁸ Az öt újrakezelt beteg közül három még 81, 80, illetve 52 hónappal az első adag után is életben volt. Összességében a résztvevők 21%-a élt még 36 hónapnál.²⁷

Rákvakcinák, az immunterápia egyik formája, amely az elmúlt években nagy figyelmet (hypeot) kapott, állítólag hatékonyak lehetnek az agydaganatok ellen.^1,159,160 Az egyik ilyen vakcina a klinikai vizsgálatokban a SurVaxM, amely a survivin nevű fehérjét célozza.¹⁶¹ A survivin gyakran jelen van a glioblasztóma sejtekben, és normál körülmények között megvédi a ráksejteket az elhalástól.^162-164 A vakcina célja, hogy immunválaszt váltson ki a survivin ellen, hasonlóan ahhoz, ahogyan az influenzaoltás felismerésre készteti a szervezetet a vírus ellen. Korai állatkísérletekben a SurVaxM immunválaszt váltott ki a glioma sejtek ellen. Egy I. fázisú klinikai vizsgálatban, visszatérő glioblasztómás betegeknél, a SurVaxM biztonságosnak bizonyult, és javította a kimeneteleket.¹⁶⁵ A betegek átlagosan 17,6 hétig maradtak stabil állapotban, és átlagosan 86,6 hétig éltek (megint egy szuper “gyógymód” dollármilliókért, de addig, amíg éltek legalább jó sokat hoztak a gyártónak a konyhájára, nyilván ezekkel a cinikus megjegyzésekkel nem a betegeket akarom bántani, hanem a gyógyszeriparnak szeretnék tükröt tartani).¹⁶¹ Az FDA a SurVaxM-nek ritka betegségekre vonatkozó (orphan drug) státuszt adott, és egy nagyobb vizsgálat is folyamatban van, ahol a SurVaxM-et standard terápiával kombinálva vizsgálják frissen diagnosztizált glioblasztómás betegekben.¹⁶⁶ A SurVaxM-et a kiújuló glioblasztóma kezelésében is vizsgálják, ¹⁶⁶ méghozzá egy jóváhagyott immunterápiás szerrel, a pembrolizumabbal kombinálva, amely segíti az immunrendszert a ráksejtek felismerésében.¹⁶⁷

A rindopepimut (CDX-110) hasonlóan működik, mint a SurVaxM, ám ez a vakcina egy másik glioblasztóma-eltérést céloz. Ez az eltérés az EGFRvIII génváltozatban található, amely a glioblasztómák 60–70%-ában fordul elő. A korai kutatások biztatóak voltak, de a rindopepimut önmagában nem javította a hosszú távú eredményeket.^168,169 Ugyanakkor a fenntartó temozolomiddal vagy bevacizumabbal kombinálva jobb túlélési arányt és hosszabb progressziómentes időt mutatott.¹⁷⁰ Több antigént egyszerre célzó vakcinákat is tesztelnek klinikai vizsgálatokban, vegyes eredményekkel.¹⁷¹

Tumor-kezelő mezők

A tumor-kezelő mezők, vagy váltakozó elektromos térterápia alacsony intenzitású elektromágneses energiát használ arra, hogy megakadályozza a sejtek osztódását.^81,129 A kezelés a beteg fejére ragasztott elektródákon keresztül történik, amelyeket egy hordozható, akkumulátorral működő készülék táplál.^70,130 Az elektródákat naponta legalább 18 órán át kell viselni. A terápia viszonylag biztonságos, és a leggyakoribb mellékhatás az enyhe-közepes fokú helyi bőrirritáció.^81,131

Egy 2017-es randomizált, kontrollált vizsgálatban 695 glioblasztómás beteg kapott tumor-kezelő mezőket temozolomiddal kombinálva, vagy csak temozolomidot. A progressziómentes túlélés mediánja 6,7 hónap volt a kombinált csoportban, míg a csak temozolomidot kapóknál 4 hónap.¹³² Az FDA 2011-ben engedélyezte először a tumor-kezelő mezőket kiújuló glioblasztómára, majd 2015-ben kiterjesztette az engedélyt az újonnan diagnosztizált glioblasztómás betegekre is.⁸¹ Az újabb adatok arra utalnak, hogy a kezelés előnye részben immunstimulációból fakadhat, így kombinációja immunterápiákkal állítólag ígéretes lehet.¹³³

Követés és folyamatos gondozás

Az MRI vizsgálatokat a sugárterápia befejezése után 2–6 héttel kell elvégezni, majd 2–4 havonta ismételni, hogy minél előbb észleljék az új daganatokat. Azoknál a betegeknél, akiknél az MRI nem végezhető el (például pacemaker miatt), CT-vizsgálatot alkalmaznak kontrasztanyaggal és anélkül. Az MRI értékelése kihívást jelenthet az úgynevezett pszeudoprogesszió miatt: ilyenkor a képen látható elváltozás nem a tumor valódi növekedését mutatja, hanem a kezelés által kiváltott átmeneti változást, ami az első 1–3 hónapban gyakori.⁷⁰ A valódi progressziót a neuroonkológus állapítja meg.

Sajnos a legtöbb glioblasztóma idővel kiújul (mivel sem az őssejtek, sem a betegséget kiváltó okok nincsenek kezelve).^37,98 MR-spektroszkópia, MR-perfúzió vagy PET-vizsgálat segíthet a kiújulás megerősítésében (vagy magában a kiújulásban, ugyanis ezek a viszgálatok toxikusak).⁷⁰ A kiújulás kezelési lehetőségei hasonlóak az első diagnózisnál alkalmazottakhoz: műtét carmustin waferekkel vagy anélkül, szisztémás kemoterápia, sugárterápia, bevacizumab vagy tumor-kezelő mezők.^70,81

Támogató kezelés

A támogató (palliatív) kezelés célja nem a daganat gyógyítása, hanem az életminőség javítása és a tünetek enyhítése.^37,70 Ide tartozhatnak például a glükokortikoidok, amelyek csökkentik az agyduzzanatot. A támogató kezelés részét képezheti a depresszió vagy fáradtság kezelése, a delírium vagy agitáció csökkentése, a kognitív funkciók javítása, illetve a rohamok kontrollálása.^134,135 Előrehaladott vagy kiújuló glioblasztóma esetén a támogató kezelés sokszor az egyetlen reális lehetőség a hagyományos onkológia szerint.

8 Újrapozicionált gyógyszerek és új stratégiák

Az agydaganatok, különösen a glioblasztóma esetében a hagyományos kezelések – sebészet, sugárterápia, kemoterápia – korlátozott hatékonyságúak, ezért egyre több kutatás és klinikai kísérlet vizsgálja a már régóta ismert, más betegségekre engedélyezett gyógyszerek re vagyis újrapozicionálását. Ezek közül több is szerepel Jane McLelland könyvében, és különösen relevánsak a glioblasztóma metabolikus és jelátviteli sérülékenységeinek célzásában.

Fotodinamikai terápia

Az agydaganatok kezelése során kétféle fényalapú módszer emelkedik ki: a fotodinamikai terápia (PDT) és a vörös vagy közeli-infravörös fény alkalmazása (fotobiomoduláció / tPBM). Ezek különböző célokat szolgálnak: a PDT a tumorsejtek lokális elpusztítását, míg a vörös fényterápia inkább a regenerációt, a vér-agy gát átmeneti megnyitását vagy a tünetek csökkentését célozza.

A fotodinamikai terápia során fotoszenzitizálót (például 5-ALA vagy talaporfin sodium) adnak be, amely nagyobb mértékben halmozódik fel a tumorsejtekben. Specifikus hullámhosszú lézerfény aktiválja ezt az anyagot, amely reaktív oxigénfajokat (ROS) hoz létre, és így pusztítja a daganatot. Klinikai kutatások szerint az intraoperatív PDT különösen glioblasztómában biztosíthat helyi kontrollt, és állatkísérletekben az intersticiális PDT apoptózist idézett elő, valamint blokkolta a daganat érellátását.

A fotodinamikai terápia fényt, gyakran ultraibolya fényt alkalmaz meghatározott hullámhosszon a daganatsejtek elpusztítására. Ez a fény egy kémiai „szenzitizálóval” kombinálva fejti ki hatását, amely koncentrálódik a ráksejtekben, de nem a normál sejtekben. Glioblasztóma esetén az 5-ALA nevű festékanyagot használják szenzitizálóként, amelyet a műtét előtti daganat-megvilágításhoz is alkalmaznak. Ez a technika eléri a daganatból kiinduló, nehezen hozzáférhető területeket is, beleértve azokat a sejteket, amelyek leginkább ellenállnak a kemoterápiának vagy sugárkezelésnek, például a glioma őssejtszerű vagy nyugvó sejteket.^172,173 Ideális esetben a sebész fizikailag eltávolítja a lehető legtöbb daganatot, majd UV-fénnyel világítja meg az agyat. A műtétet követő fotodinamikai terápia jobb kimeneteleket mutatott, mint a pusztán műtéti kezelés.¹⁷⁴ Kutatások folynak annak érdekében is, hogy javítsák az 5-ALA felvételét a glioblasztóma sejtekbe különböző gyógyszerkombinációk segítségével.¹⁷⁵ A fotodinamikai terápia 2020 végén még elsősorban csak kutatási környezetben volt elérhető.¹⁷⁴

Vörös fény (photobiomoduláció) és lézer terápia

A vörös fény / fotobiomoduláció (PBMT, tPBM) alacsony energiájú vörös vagy közeli-infravörös fényt (650–1100 nm) alkalmaz, általában a koponya felett LED vagy lézer eszközökkel. Mechanizmusa a mitokondriális citokróm c oxidáz stimulálásán alapul, amely fokozza az ATP-termelést, csökkenti az oxidatív stresszt és serkenti a neuronális regenerációt. A módszer eddig inkább stroke, traumás agysérülés és neurodegeneratív betegségek esetén bizonyult hasznosnak, de glioblasztómában főként tünetcsökkentő és szupportív szerepe lehet. Eredmények utalnak arra, hogy a sugárkezelés mellékhatásait is enyhítheti, például csökkenti a gyulladást és javítja az immunválaszt.

Érdekes új irány, hogy alacsony szintű lézerfény képes lehet átmenetileg megnyitni a vér-agy gátat. Ez ROS-termelésen és a szoros sejtkapcsolatok ideiglenes lazításán keresztül történik, aminek köszönhetően bizonyos gyógyszerek vagy nanohordozók könnyebben jutnak át a tumor területére. Állatkísérletekben például liposzómás hatóanyagok jobb bejutását tapasztalták a daganatba, ami ígéretes lehet a jövőbeli terápiás kombinációkban.

A vörös fény (630–700 nm) elsősorban a bőrön és a felszínesebb szöveteken fejti ki hatását, nagyjából 5–10 mm mélységig. A közeli infravörös tartomány (800–1100 nm) ezzel szemben sokkal mélyebbre hatol, elérheti a 20–40 mm-es mélységet is, sőt bizonyos körülmények között akár több centiméterig képes behatolni az agyszövetbe. A rövidebb hullámhossz inkább sejtszintű gyulladáscsökkentést és sebgyógyulást támogat, míg a hosszabb, közeli infravörös hullámok mélyebb struktúrákban – például idegsejtekben és mitokondriumokban – fejtik ki biostimuláló, neuroprotektív és daganatellenes hatásaikat.

Célzott gyógyszerek

A célzott gyógyszerek meghatározott helyhez vagy vegyülethez kötődnek a ráksejtekben. A kötődés gátolja a növekedési jelátviteli útvonalakat. A glioblasztómában többféle genetikai rendellenesség fordulhat elő, amelyek potenciális célpontként szolgálnak, mivel ezek a környező egészséges agysejtekben nem találhatók meg. Egyre gyakrabban vizsgálják ezeket a genetikai eltéréseket a patológiai feldolgozás részeként a biopszia vagy daganateltávolítás után. Jelenleg egyetlen célzott szer javasolt visszatérő glioblasztómában: a regorafenib.⁷⁰ A regorafenib egy kis molekulájú tirozin-kináz gátló, amely több, a rák biológiájában érintett jelátviteli útvonalat céloz, köztük a VEGFR1-3, RET, c-kit, PDGFRα és β receptorokat.¹⁷⁶

Sok célzott gyógyszer még kutatás alatt áll, preklinikai és klinikai vizsgálatokban egyaránt.²⁷ Számos potenciális szer létezhet, amely egyes glioblasztómás betegek számára alkalmazható, főként ha a daganatuk bizonyos molekuláris eltéréseket hordoz.¹⁷¹ Hogy egy adott célzott szer alkalmas lehet-e, azt minden esetben a neuroonkológussal kell megbeszélni.

Ennyi szörnyűség után jöjjenek a jó hírek és az igazi nagy ágyúk.

metformin

Az eredetileg cukorbetegség kezelésére alkalmazott metformin az egyik legtöbbet vizsgált repurposed szer a daganatok, így a glioblasztóma esetében is. Hatásmechanizmusa kettős: egyrészt gátolja a mitokondriális légzést, csökkentve ezzel a tumor sejtjeinek energiatermelését, másrészt blokkolja az mTOR útvonalat, amely a sejtnövekedés és túlélés egyik fő hajtóereje. Több tanulmány rámutatott arra, hogy a metforminnal kezelt glioblasztóma-sejtek érzékenyebbé válhatnak sugár- és kemoterápiára.

Ami nagyob fontossá teszi az agydaganatok kezelésében, az, hogy a metformin képes a véráramból bejutni az agyba.¹⁷⁷ Számos preklinikai vizsgálat igazolta, hogy a metformin gátolhatja a glioblasztóma sejtek osztódását és vándorlását.^178-183 Laboratóriumi körülmények között a metformin megállította a glioblasztóma őssejtek osztódását,¹⁸³ továbbá metformin és arzén-trioxid együttese elősegítette, hogy ezek az őssejtek nem tumoros, differenciált sejtté alakuljanak.¹⁸²

A metformin daganatellenes hatása részben az AMP-aktivált protein-kináz (AMPK) aktiválásán és a STAT3 transzkripciós faktor inaktiválásán alapulhat.^181,184-186 Az AMPK a glükóz– és zsírsav-anyagcsere fontos szabályozója, amely az egészséges öregedést is támogatja és a várható élettartamot növelheti,^187,188 míg a STAT3 a sejtnövekedés és túlélés szabályozója, és sok daganattípusban aktivált állapotban van.^189,190 Kimutatták továbbá, hogy a metformin csökkenti az EZHIP fehérje szintjét, amely epigenetikai változásokon keresztül hozzájárul a főként gyermekekben előforduló “A” csoportú hátsó koponyagödri ependymoma (PFA) kialakulásához.^488,489 Egy vizsgálatban a metformin mérsékelte a PFA sejtek anyagcsere-aktivitását és növelte a xenografttal oltott egerek túlélését.⁴⁸⁸

A metformin több meglévő daganatellenes kezeléssel is szinergiát mutathat. Egy vizsgálatban fokozta a temozolomid képességét az agydaganat sejtek elpusztítására,¹⁹¹ egy másikban pedig a temozolomidra nem reagáló glioblasztóma sejtvonalakat újra érzékennyé tette a szerre.¹⁹² Kísérletes glioblasztómás egerekben a metformin javította a temozolomid hatását, sejttenyészetben pedig erősítette a sugárkezelés hatékonyságát.^193,194 Egy további vizsgálatban a nagy dózisú metformin és temozolomid kombinációja szignifikánsan hosszabb túlélést eredményezett, mint bármelyik szer önmagában.¹⁹⁵ Az angiogenezis-gátló sorafenib (Nexavar) laboratóriumi körülmények között szintén hatékonyabbnak bizonyult metforminnal kombinálva,¹⁷⁹ és egy másik vizsgálatban a metformin érzékenyebbé tette a glioblasztóma sejteket a sugárkezelésre, illetve a sugárkezelés és temozolomid együttesére.¹⁹⁶ Állatkísérletek további eredményei szerint a metformin csökkentette az agyi ödémát és mérsékelte az erek áteresztőképességét.¹⁹⁷

Az első humán adatok is biztatók. Egy, 276 glioblasztómás beteget elemző vizsgálatban (sugárkezelés vagy sugárkezelés + temozolomid) a 40 cukorbeteg közül 20-an szedtek metformint. A betegségromlás nélküli túlélés ideje szignifikánsan hosszabb volt metformint szedő cukorbetegekben (10 hónap), mint a többi cukorbetegnél (kevesebb mint 5 hónap) és a nem cukorbetegeknél (7 hónap).¹⁹⁸ 2021 közepéig öt klinikai vizsgálat (három II. és kettő I. fázis) szerepelt a ClinicalTrials.gov adatbázisban, amelyek a metformin és más terápiák kombinációját értékelik glioblasztómában.²⁰⁰ E vizsgálatok eredményei segíthetnek meghatározni a metformin helyét az adjuváns kezelések között.

A metformint off-label gyógyszer-koktél részeként is vizsgálták – különösen glioblasztómásoknál – a londoni Care Oncology Clinicben.²⁰¹ A kombináció metformint, atorvasztatint, mebendazolt és doxiciklint tartalmaz, amelyek mindegyike mutatott hatékonyságot glioblasztóma sejtvonalakban, rágcsálómodellekben és egy I. fázisú klinikai vizsgálatban.^202-206 Az intézmény retrospektív, nyílt, egykarú vizsgálatának időközi elemzése szerint a gyógyszer-koktél standard kezeléshez adása a történeti standardhoz képest hosszabb túlélést eredményezhet: a medián túlélés 27,1 hónap volt, és a betegek 64%-a élte túl a két évet.²⁰¹ Ez kedvező összevetés a történeti 14,8–15,8 hónapos túléléssel.^98,487 Ugyanakkor a vizsgálat módszertanilag korlátozott (kontrollcsoport hiánya, szelekciós torzítás), ezért a kombináció valódi többletelőnyének megítéléséhez szigorúbb, kontrollált vizsgálatok szükségesek.

Egy pszichológus professzornál, Ben Williamsnél 20 évvel azelőtt gyógyíthatatlan agydaganatot diagnosztizáltak. Végigcsinálta a szokásos kezeléseket: megműtötték, kemoterápiát és sugárterápiát kapott, de néhány olyan gyógyszerrel gyógyította meg teljesen magát, amelyeket ő maga kutatott fel és adott hozzá a terápiás sémájához.

Valganciklovir

A valganciklovir egy FDA által engedélyezett gyógyszer CMV-fertőzés kezelésére.²⁰⁷ Egy I/II. fázisú klinikai vizsgálatban, amelyben 42 glioblasztómás beteg vett részt, az elemzés kimutatta, hogy azok közül, akik legalább hat hónapig kaptak vírusellenes kezelést, 50% még két év után is életben volt, szemben a kontrollcsoport 20,6%-ával. Négy év elteltével a hat hónapnál hosszabb ideig kezelt betegek kb. 27%-a, míg a kontrollcsoportnak csupán 6%-a maradt életben (nem tudom feltűnt e, hogy itt azért lényegesen jobb túlélési arányokról beszélünk, mint a millió dolláros csodagyógyszereknél).¹¹

Egy hasonló vizsgálatban a kutatók összehasonlították a valganciklovirral kezelt glioblasztómás betegek adatait a kontrollcsoporttal. Mindkét csoport hagyományos kezelést kapott, és a betegség jellemzői hasonlóak voltak. Két év után a valganciklovir-csoport 62%-a, míg a kontrollcsoportnak csak 18%-a volt életben. Azok közül a betegek közül, akik legalább hat hónapig szedték a gyógyszert, 70% volt életben két évnél.⁶³

Egy utánkövetéses vizsgálatban 102 frissen diagnosztizált glioblasztómás beteg kapott valganciklovirt a standard terápia mellett. Két év elteltével a betegek 49,8%-a még életben volt, míg a kontrollcsoportban ez az arány 17,3% volt ugyanabban a központban.¹² Egy kisebb, nyolc beteg bevonásával végzett vizsgálatban, ahol a daganatok előrehaladtak, a valganciklovir hozzáadása 19,1 hónapos medián túlélést eredményezett, szemben a kezelésben nem részesülők 12,7 hónapjával.¹³

Ezek alapján a glioblasztómás, CMV-pozitív tumorral rendelkező betegeknek érdemes konzultálniuk onkológusukkal arról, hogy jogosultak lehetnek-e a vizsgálatokban leírt kezelési protokollra.^11,63 A protokoll 900 mg valganciklovir napi kétszeri adagolását tartalmazta három hétig, majd 450 mg-ot naponta kétszer. Az adag módosítható mellékhatások esetén, például vesekárosodás vagy csontvelő-elnyomás kialakulásakor.

Diklór-acetát (DCA)

A DCA kifejezetten a Warburg-effektus visszafordítását célozza: a daganatsejtek fermentációs „cukorégetését” oxidatív foszforilációra kényszeríti, ezzel „helyreállítva” a mitokondriális működést. Ezáltal a sejtek anyagcseréje kevésbé lesz tumorbarát, és nagyobb eséllyel indulnak el apoptózisba. Glioblasztómában több kísérletes adat is igazolja, hogy a DCA csökkenti a daganatos sejtek túlélését és fokozza a konvencionális terápiák hatékonyságát.

A diklóracetát egy vizsgálati stádiumban lévő gyógyszer, amely bizonyos genetikai betegségekben előnyösnek bizonyult.²⁰⁸ Az utóbbi években azért került a figyelem középpontjába, mert képes elpusztítani a ráksejteket és fokozni más rákellenes terápiák hatását.²⁰⁹

A korai kutatások ígéretesek voltak: egy nyílt fázis I vizsgálatban, amelyben 15, III. vagy IV. stádiumú gliomában vagy más daganatokból származó agyi áttétekben szenvedő felnőtt vett részt, a diklóracetát kezelés kivitelezhetőnek és jól tolerálhatónak bizonyult.²¹⁰ Egy hasonló, 24 előrehaladott szolid tumoros beteget vizsgáló vizsgálat 28 napos ciklusokban, különböző dózisokban alkalmazta a diklóracetátot, és csak enyhe mellékhatásokat tapasztaltak; ez a vizsgálat azonban nem arra irányult, hogy felmérje a kezelés hatékonyságát.²¹¹ Ez a kutatás egy korábbi, kisebb vizsgálatra épült, amelyben öt glioblasztómás beteget kezeltek diklóracetáttal akár 15 hónapon át.²¹² A szerzők a glioblasztóma sejthalálára és az új erek (angiogenezis) csökkent képződésére utaló jeleket találtak a betegek daganataiban. Laboratóriumi vizsgálatok szintén kimutatták, hogy a diklóracetát fokozza a daganatsejtek pusztulását és csökkenti az angiogenezist, amely a tumor terjedéséhez szükséges.^210,212 Emellett megfigyelték, hogy a diklóracetát jelentősen savasabbá teszi a glioblasztóma sejtek belsejét, ami gátolhatja a növekedésüket.²¹³ A folyamatban lévő kutatások valószínűleg arra is irányulnak majd, hogy meghatározzák az optimális dózist, mivel az egyéni válaszok jelentősen eltérnek.^214,215

A diklór-acetát (DCA) egy szintetikus, ember által előállított kémiai vegyület, és természetes formában nem fordul elő jelentős mennyiségben sem élelmiszerekben, sem növényekben. Ami érdekes, hogy nyomokban keletkezhet melléktermékként bizonyos folyamatok során, klórozott ivóvízben: a víz fertőtlenítésekor (hipoklórossavval vagy klórgázzal) kis mennyiségben képződhet DCA és triklór-ecetsav. Néhány ipari folyamatban (pl. vinil-klorid gyártás, oldószerek bomlása) melléktermékként kimutatható. Metabolikus szinten: a szervezetben, ha bizonyos halogénezett szénhidrogének (pl. triklór-etilén, tetraklór-etán) lebomlanak, köztes metabolitként előfordulhat DCA. Viszont természetes táplálékforrásban nincs jelen. A gyógyászatban és a kísérleti onkológiában használt DCA teljes egészében laboratóriumban előállított vegyület.

CDS/ MMS

Andreas Kalcker Forbidden Health könyvében, és több helyen említi a CDS (Chlorine Dioxide Solution) szerepét különféle betegségekben, köztük a daganatok esetében is. Konkrétan az agydaganatokra vonatkozóan is találhatók részek. A könyvben azt írja, hogy a CDS képes bejutni a központi idegrendszerbe, és szelektíven pusztítja a tumoros sejteket, mivel azok fokozott oxidatív stresszre érzékenyek. A mechanizmus lényege, hogy a ráksejtek antioxidáns védelme (pl. glutationrendszer) sokszor gyengébb vagy könnyebben kimeríthető, így a CDS által okozott redox-egyensúly eltolódás a tumorokra nézve halálos, míg az egészséges sejtek jobban tolerálják.

Kalcker külön kiemeli, hogy glioblasztómás betegeknél alkalmazták kiegészítő terápiaként, és a beszámolók szerint lassította a tumor növekedését és javította a közérzetet. A könyvben példaként említ esettanulmányokat, ahol a CDS kúrával kombinált étrendi és életmódbeli változtatások mellett a betegek túlélési ideje meghosszabbodott.

Az agydaganatok esetében azért tartja ígéretesnek, mert a CDS kis molekulasúlya és gázhalmazállapotú diffúziós képessége miatt képes átjutni a vér–agy gáton, így közvetlenül a tumor mikrokörnyezetében fejti ki hatását. Ugyanakkor hangsúlyozza, hogy kontrollált adagolás és ciklikus alkalmazás szükséges, mivel túl nagy dózisban egészséges szöveteket is károsíthat.

Mebendazol

A mebendazol egy régóta ismert, olcsó és széles körben használt féreghajtó gyógyszer, amely a benzimidazol-származékok közé tartozik, és az utóbbi években a glioblasztóma alternatív kiegészítő kezeléseként is előtérbe került. Hatásmechanizmusa kettős: egyrészt a mikrotubulusok polimerizációjának gátlásán keresztül akadályozza a sejtosztódást, másrészt csökkenti a VEGF-aktivitást, amely kulcsfontosságú az új erek képződésében, vagyis a tumor saját vérellátásának fenntartásában. Ez a kettős hatás különösen jelentős a glioblasztómában, amely rendkívül agresszív, gyorsan osztódó és erősen pro-angiogén daganat.

Állatkísérletekben a mebendazol többféle módon bizonyult hatékonynak: lassította a tumor növekedését, mérsékelte az invazivitást, és javította a túlélési arányokat intracraniális glioma-modellekben. Fontos előnye, hogy lipofil szerkezetének köszönhetően képes átjutni a vér–agy gáton, ami számos citosztatikummal szemben komoly előnyt jelent. Klinikai szinten a temozolomiddal kombinálva kifejezetten ígéretesnek tűnik, mert a két szer hatása additív vagy akár szinergista lehet, különösen temozolomid-rezisztens esetekben.

A mebendazol felszívódása önmagában gyenge, viszont zsíROS étellel együtt szedve jelentősen fokozható, ezért a gyakorlatban a gyógyszer bevétele étkezés közben vagy után javasolt. A májban aktív metabolitokká alakul, amelyek szintén hozzájárulhatnak a daganatellenes hatáshoz. A glioblasztómában off-label módon általában napi 2–3 alkalommal 100–200 mg-os adagokat alkalmaznak, a pontos mennyiség azonban a beteg állapotától, a kombinációktól és az egyéni gyógyszer-anyagcserétől is függ.

Kombinációs lehetőségei széleskörűek: jól illeszthető metabolikus stratégiákhoz, mint a ketogén étrend vagy a metformin és a statin használata, mivel ezek más-más életfenntartó útvonalakat céloznak a daganatban. Az anti-angiogén szerekhez is társítható (pl. Aspirin protect), hiszen a VEGF-tengely több ponton való blokkolása erősebb tumorellenes hatást eredményezhet. A kombinációs terápiákban az a logika érvényesül, hogy a glioblasztóma többféle menekülőútvonalat működtet egyszerre (glükóz, glutamin, zsírsav-anyagcsere, érképzés), ezért a siker kulcsa ezek egyidejű blokkolása.

A mellékhatások általában enyhék, leggyakrabban emésztőrendszeri panaszok, fejfájás vagy bőrkiütés fordul elő. Ritkán okozhat májenzim-emelkedést vagy vérképzőszervi eltéréseket, ezért hosszabb távú alkalmazásnál rendszeres laborvizsgálat szükséges. Interakciókra is figyelni kell: bizonyos antiepileptikumok és a dexametazon csökkenthetik a szintjét, míg a cimetidin emelheti.

Összességében a mebendazol nem csodaszer, de egyre több adat utal arra, hogy a glioblasztóma komplex, többfrontos terápiás stratégiájának fontos eleme lehet. Erőssége éppen abban rejlik, hogy több kritikus daganatfenntartó mechanizmust egyszerre céloz, és jól kombinálható a jelenleg is használt standard és kísérleti terápiákkal.

Aszpirin

Az aszpirinről (acetilszalicilsav) ma már tudjuk, hogy a klasszikus gyulladáscsökkentő, vérlemezke-gátló hatásán túl angiogenezis-gátló (VEGF-blokkoló) tulajdonságokkal is rendelkezik.

Aspirin több mechanizmuson keresztül fejti ki ezt a hatását:

• Csökkenti a VEGF expresszióját a daganatsejtekben és az őket körülvevő stromában. Ezáltal kevesebb új ér képződik, ami visszafogja a tumor oxigén- és tápanyag-ellátását.
• Gátolja a COX-2 útvonalat, amely kulcsfontosságú a gyulladásos prosztaglandinok képződésében. A prosztaglandin E2 (PGE2) különösen erős angiogenezis-serkentő, így ennek visszaszorítása VEGF-csökkenéshez vezet.
• Hatással van a trombocitákra, amelyek daganatos mikrometastasisoknál VEGF-et szabadítanak fel, így a vérlemezkék gátlása közvetetten szintén angiogenezis-gátlást eredményez.

Érdekesség, hogy epidemiológiai adatok szerint a rendszeres kis dózisú aszpirinfogyasztás (pl. kardiovaszkuláris prevencióban használt 75–100 mg/nap) több daganat, köztük agydaganatok kockázatát és kiújulási arányát is mérsékelheti. A glioblasztóma esetében az aszpirin legfőbb előnye, hogy kombinálható más anyagcsere- és angiogenezis-gátló szerekkel (pl. mebendazol, statinok), így több ponton egyszerre támadható a tumor érképző rendszere.

Ready in Case, Aszpirin, 81 mg

Sztatinok (pl. atorvastatin)

A sztatinok, mint például az atorvasztatin, elsősorban koleszterinszint-csökkentő gyógyszerként váltak ismertté, de hatásuk messze túlmutat a lipidcsökkentésen. A glioblasztóma esetében az egyik legfontosabb mechanizmusuk a mevalonát-útvonal gátlása, amely nemcsak a koleszterin előállításában játszik kulcsszerepet, hanem számos olyan intermedier molekula termelésében is, amelyek nélkülözhetetlenek a sejthártya stabilitásához, a jelátviteli fehérjék működéséhez és a sejtosztódáshoz. A daganatsejtek különösen nagy mértékben támaszkodnak erre az anyagcsereútra, mivel gyors növekedésükhöz folyamatosan szükségük van membránépítő anyagokra és prenilezett jelátviteli fehérjékre (például Ras, Rho, Rac fehérjék), amelyek a sejtek proliferációját és migrációját serkentik.

Amikor a sztatinok blokkolják a HMG-CoA-reduktáz enzimet, nemcsak a koleszterinszint csökken, hanem ezek a prenilációs folyamatok is visszaszorulnak, így a tumor sejtjei gyengülnek. Ez a hatás különösen fontos a glioblasztómában, amely rendkívül agresszív és invazív módon terjed az agyban.

Kísérletes adatok arra utalnak, hogy a sztatinok gátolhatják az angiogenezist is, részben a VEGF-szignál csökkentésével, részben a gyulladásos mediátorok visszaszorításával. Ezen túlmenően egyes vizsgálatokban a sztatinok fokozzák a daganatsejtek érzékenységét a kemoterápiára és sugárkezelésre, mivel a sejtmembránok sérülékenyebbé válnak, és a jelátviteli útvonalak kevésbé képesek kompenzálni a terápiás hatásokat.

Bár klinikai bizonyítékok egyelőre korlátozottak, a preklinikai eredmények biztatóak. Több kutatócsoport dolgozik azon, hogy a sztatinokat off-label kiegészítő kezelésként integrálják a glioblasztóma terápiájába, különösen olyan esetekben, amikor a daganat erősen támaszkodik a mevalonát-útvonalra. A sztatinok előnye, hogy jól ismert, olcsó, és viszonylag biztonságos gyógyszerek, így könnyen beilleszthetők a komplex onkológiai protokollokba. Adagolás 10-80 mg / nap és pulzálva, tehát pl. 3 napon keresztül szedve, majd 4 nap szünet következik.

Celekoxib

A celekoxib egy szelektív COX-2 gátló, amelyet elsősorban gyulladáscsökkentőként és fájdalomcsillapítóként alkalmaznak, de az utóbbi években egyre nagyobb figyelmet kap az onkológiai kutatásokban is. A glioblasztóma szempontjából a celekoxib hatásmechanizmusa túlmutat a klasszikus gyulladáscsökkentésen. A COX-2 enzim fokozottan kifejeződik számos daganatban, köztük a glioblasztómában is, és elősegíti a prosztaglandin E2 termelődését. Ez a molekula kulcsfontosságú a daganat környezetének fenntartásában, mivel fokozza a gyulladást, serkenti a sejtosztódást, és hozzájárul az angiogenezishez, vagyis az új erek képződéséhez.

Amikor a celekoxib gátolja a COX-2 enzimet, csökken a prosztaglandin E2 szint, ami közvetlenül mérsékli a daganatnövekedést támogató gyulladásos mikrokörnyezetet. Ez önmagában is jelentős, hiszen a glioblasztóma egyik fő túlélési stratégiája a krónikus gyulladás fenntartása. Emellett a celekoxib blokkolja az angiogenezist is, többek között a VEGF-szignál gátlásával. A glioblasztóma rendkívül intenzív érképzéssel biztosítja saját oxigén- és tápanyagellátását, ezért minden olyan szer, amely az angiogenezis útvonalát célozza, kiemelt szerepet kaphat a kezelésben.

A gyulladás- és érképzés-gátláson túl a celekoxibról kimutatták, hogy proapoptotikus hatással is bír, vagyis elősegíti a daganatsejtek programozott sejthalálát, különösen akkor, ha kombinálják más terápiás szerekkel. Bizonyos vizsgálatok szerint fokozhatja a daganatsejtek érzékenységét kemoterápiára és sugárkezelésre, mivel a sejtek védekező mechanizmusait gyengíti.

Külön érdekesség, hogy a celekoxib egyes kísérletekben az inváziót és a metasztatikus képességet is mérsékelte, ami glioblasztómában különösen értékes lehet, hiszen ez a tumor nemcsak gyorsan nő, hanem diffúzan beszűri az agyállományt. Összességében a celekoxib ígéretes kiegészítő kezelés lehet glioblasztómában: nemcsak gyulladáscsökkentőként működik, hanem angiogenezis-gátló, apoptózist fokozó és tumormikrokörnyezetet módosító hatásai révén több ponton is gyengítheti a daganat túlélési stratégiáit.

HDAC-gátlók (pl. valproát/Depakine)

A valproát, közismertebb nevén Depakine, elsősorban epilepsziás rohamok és bipoláris zavar kezelésére ismert, de az utóbbi években a daganatkutatásban is jelentős figyelmet kapott. Hatásmechanizmusának egyik legérdekesebb aspektusa, hogy hiszton-deacetiláz (HDAC) gátlóként működik. A HDAC enzimek a kromatin szerkezetét szabályozzák, és gyakran felelősek azért, hogy a daganatellenes gének elnémuljanak, miközben a tumornövekedést elősegítő gének aktívak maradnak. Amikor a valproát gátolja ezeket az enzimeket, a kromatin szerkezete nyitottabbá válik, és olyan gének aktiválódhatnak, amelyek gátolják a daganat növekedését vagy elősegítik a sejtek apoptózisát.

A glioblasztóma esetében a valproát több szempontból is kiemelkedő lehetőségnek számít. Egyrészt neurológiai tüneteket enyhít, mivel görcsgátló hatása révén csökkenti a daganatos betegek körében gyakori epilepsziás rohamok előfordulását. Ez önmagában is jelentősen javítja az életminőséget. Másrészt a daganatellenes hatás a HDAC-gátlás mellett kiterjedhet a tumorsejtek osztódásának gátlására, a sejthalál elősegítésére, valamint a daganatsejtek sugár- és kemoterápiára való érzékenyítésére is.

Érdekesség, hogy több vizsgálat is arra utal, hogy a valproát szedése glioblasztómás betegeknél összefügghet a hosszabb túlélési idővel, különösen azoknál, akik sugárkezelést is kapnak. Ez arra utal, hogy a gyógyszer képes lehet erősíteni a hagyományos terápiák hatását. További kutatások jelenleg is zajlanak annak tisztázására, pontosan mely epigenetikai utak aktiválódnak, és hogyan lehet a valproátot a leghatékonyabban beilleszteni a glioblasztóma komplex terápiás protokolljába.

Ivermektin

Az ivermektin, amelyet eredetileg széles körben alkalmaztak féreghajtóként és parazitaellenes gyógyszerként, az utóbbi években komoly figyelmet kapott az onkológiai kutatásban is, különösen a glioblasztóma esetében. Jane McLelland könyve is kiemeli, hogy a szer több, egymást erősítő mechanizmus révén fejthet ki daganatellenes hatást.

Az egyik legfontosabb hatásmechanizmus az ivermektin mitokondriális szinten történő beavatkozása. A glioblasztóma sejtjei rendkívül energiaigényesek, és a mitokondrium működésének megzavarása azonnali stresszt jelent számukra. Az ivermektin képes csökkenteni a mitokondriumok energiatermelő kapacitását, ami gátolja a daganatsejtek túlélését és osztódását.

Emellett az ivermektin gátolja a WNT jelátviteli útvonalat, amely kulcsfontosságú a rákos őssejtek önmegújításában és rezisztenciájában. A WNT-útvonal blokkolása különösen azért jelentős, mert a glioblasztóma egyik legnagyobb problémája a rákos őssejtek jelenléte, amelyek képesek újranöveszteni a tumort a hagyományos kezelések után is. Az ivermektin tehát nemcsak a gyorsan osztódó sejtek ellen hat, hanem a betegség kiújulását is lassíthatja azáltal, hogy a daganat „gyökerét” célozza.

Előzetes kutatások szerint az ivermektin képes lehet fokozni a kemoterápia hatékonyságát is, például érzékenyebbé téve a tumorsejteket a temozolomidra vagy más standard szerekkel végzett kezelésre. Ez azért kiemelkedő, mert a glioblasztóma egyik legnagyobb kihívása a gyors rezisztencia-kialakulás.

Chloroquine / hydroxychloroquine

A klorokin és a hidroxi-klorokin eredetileg maláriaellenes gyógyszerként vált ismertté, de az utóbbi évtizedekben egyre nagyobb figyelmet kaptak az onkológiai kutatásokban is, elsősorban az autofágia gátló hatásuk miatt. Az autofágia a sejtek egyik alapvető „takarító” folyamata, amelynek során a sérült vagy felesleges sejtrészek lebomlanak, majd újrahasznosításra kerülnek. Ez normál körülmények között védelmi mechanizmus, azonban daganatban, különösen glioblasztómában a sejtek így képesek túlélni a különféle stresszhelyzeteket, például az oxigénhiányt, a tápanyaghiányt vagy a terápiás beavatkozásokat.

A glioblasztóma rendkívül alkalmazkodó tumor, amely számos módon képes elkerülni a pusztulást. Az autofágia ennek az egyik kulcseleme, hiszen a daganatsejtek képesek „újrahasznosítani” saját anyagaikat, és ezzel biztosítani a fennmaradásukat még szélsőséges körülmények között is. A klorokin és a hidroxi-klorokin ezt a folyamatot blokkolja, ami „sebezhetővé” teszi a sejteket. Így amikor kemoterápiát – például temozolomidot – vagy sugárkezelést alkalmaznak, a sejtek már nem tudják megfelelően kivédeni a károsodásokat, és nagyobb arányban pusztulnak el.

Több kutatás is rámutatott arra, hogy a temozolomiddal kombinálva a klorokin vagy a hidroxi-klorokin fokozhatja a kezelés hatékonyságát. Ez azért fontos, mert a glioblasztóma egyik legnagyobb problémája az, hogy a standard terápiák önmagukban gyakran csak átmeneti hatást érnek el, és a tumor hajlamos gyorsan kiújulni. Az autofágia gátlásával azonban meg lehet törni ezt a védekező mechanizmust, és javítani lehet a betegek túlélési esélyeit. Ezek a szerek tehát nem közvetlenül citotoxikusak, hanem a daganat egyik legfontosabb túlélési stratégiáját célozzák. Ez a megközelítés jól illeszkedik az „újrapozicionált gyógyszerek” koncepciójába, ahol már ismert, más betegségeknél használt készítményeket vonnak be a rákterápiába, új szerepet adva nekik.

Antidepresszánsok

Az antidepresszáns gyógyszereket szintén vizsgálják lehetséges glioblasztóma-ellenes hatásaik miatt. Például a fluoxetin (Prozac), egy gyakran használt antidepresszáns, laboratóriumi kísérletekben szelektíven elpusztította a glioblasztóma sejteket.²¹⁶ Emellett a fluoxetin csökkentheti a MGMT mennyiségét a glioblasztóma sejtekben, és ezáltal érzékenyebbé teheti azokat a temozolomid kezelésre.²¹⁷ Más antidepresszánsok, például az imipramin (Tofranil) és az amitriptilin (Elavil) képesek voltak megállítani a glioblasztóma őssejtek újabb őssejtek képzését.²¹⁸

Rapamycin és mTOR gátlás

A rapamycin egy immunmoduláló gyógyszer, amelyet először a Húsvét-szigeten gyűjtött talajmintákból azonosítottak az 1970-es években. Felfedezése óta sok mindent megtudtunk a rapamycin működéséről a szervezetben. A gyógyszer a mammalian target of rapamycin (mTOR) nevű jelátviteli útvonalat gátolja. Az mTOR útvonal a növekedési jeleket integrálja a sejtes anyagcserével, és számos sejtes folyamatban vesz részt, beleértve a növekedést, sejtosztódást, fehérjeszintézist és a sejthalált.^219-221 Az mTOR a feladatait két különálló többfehérjés komplex részeként végzi: ezek az mTORC1 és mTORC2, amelyek különböző funkciókkal rendelkeznek, és eltérően reagálnak a rapamycinre.^221-223 Az elmúlt évek kutatásai számos érdekes tulajdonságot azonosítottak az mTOR útvonalban, és rámutattak a rákterápia lehetséges célpontjaként betöltött szerepére.

Glioblasztómában a fokozott mTOR aktivitás kapcsolatban áll az őssejtek szaporodásával, a kiújulással és a kezelésekkel szembeni rezisztenciával. Egy vizsgálatban, amely betegből származó glioblasztóma sejteket alkalmazott, a rapamycin gátolta a sejtnövekedést, míg egerekben, amelyek emberi eredetű glioblasztómát hordozó implantátumot kaptak, majdnem megduplázta az állatok túlélési idejét.²²² Egy másik vizsgálatban a rapamycin csökkentette a glioblasztóma őssejtek szaporodását és tumor-képző potenciálját.²²⁴

A klinikai vizsgálatok eredményei rapamycinnel mérsékeltek vagy bizonytalanok voltak.^225,226 Bár egyes fázis I klinikai vizsgálatokban bizonyos glioblasztómás betegeknél előnyöket mutatott,²²⁷ a fázis II vizsgálatok eredményei nem voltak meggyőzőek. Ennek részben az az oka, hogy az mTOR más jelátviteli útvonalakkal is kölcsönhatásban áll.²²⁸ Emellett, bár az mTOR célzása ígéretes stratégiának tűnik glioblasztómában, a rapamycin és származékai egyik komplexet sem gátolják teljesen. Ugyanakkor egy kísérleti vegyület, amely egyszerre gátolta az mTORC1-et és mTORC2-t, képes volt megakadályozni a glioblasztóma sejtek növekedését és vándorlását, ami alátámasztja e megközelítés ígéretességét.²²³ Más kutatások szintén megerősítették, hogy a két komplex együttes gátlása ígéretes terápiás lehetőség.^229-231

A jelenlegi állás szerint a kutatók azt vizsgálják, miként lehet az mTOR útvonalat úgy befolyásolni, hogy javítsa a glioblasztómás betegek kimeneteleit. A jelenleg rendelkezésre álló mTOR-t célzó gyógyszerek egyelőre nem tűnnek megfelelőnek a glioblasztóma terápiájára.

GSK-3ß gátlása

A GSK-3 egy enzim, amely számos sejtes reakcióért felelős, és kulcsszerepet játszik a tumor patobiológiájában, beleértve a proliferációt, inváziót és túlélést. Bár ennek az enzimnek a célzása vegyes eredményeket hozott különféle tumoroknál, úgy tűnik, hogy a GSK-3β (GSK-3-béta) forma specifikus gátlása kifejezetten glioblasztóma-ellenes hatású.²³²

A CLOVA nevű gyógyszerkombinációt (cimetidin, lítium, olanzapin és valproát) egy 2017-es, hét glioblasztómás betegen végzett kisebb vizsgálatban tesztelték. A vizsgálat kimutatta, hogy a CLOVA koktél a vártnál hosszabb túlélést eredményezett. A hatásmechanizmust a GSK-3β gátlásával hozták összefüggésbe.¹⁵⁵

A kenpaullone nevű szer, amely specifikusan gátolja a GSK-3β-t, szintén ígéretesnek bizonyult glioblasztóma esetében. A kenpaullone-t több mint ezer vegyület szűrésével fedezték fel, keresve azt, amelyik hatékonyan gátolja a GSK-3β-t.²³³ A GSK-3β aktivitásának csökkentésével a kenpaullone gátolja a glioma sejtek szaporodását, miközben elősegíti azok apoptózisát (programozott sejthalál). A GSK-3β célzása továbbá csökkenti a glioblasztóma őssejtszerű tulajdonságait, amelyek az agresszivitásával állnak összefüggésben. A kenpaullone hatása kiegészítheti a temozolomid terápiás hatását is azáltal, hogy csökkenti a sejtek MGMT-termelését.²³⁴

All-transz retinsav (ATRA)

A karotinoidok, amelyek az A-vitamin előanyagai, valamint a retinoidok, amelyek szerkezetileg az A-vitaminhoz hasonló származékok, antioxidáns és bizonyos daganattípusok ellen védő hatásokat mutattak.^235-238 Az egyik retinoid, az all-transz retinsav (ATRA) rákellenes hatásait több tanulmányban is vizsgálták.^239-241 Az ATRA önmagában vagy a rapamycinnel kombinálva arra késztette a glioblasztóma őssejteket, hogy specializált sejtekké alakuljanak, és lassította mozgásukat.²⁴² Egy másik tanulmány szerint az ATRA gátolta a glioma őssejtszerű sejtek vándorlását és csökkentette az érképződést serkentő vegyületek termelését.²⁴³ Egy újabb vizsgálat kimutatta, hogy az ATRA fokozta a temozolomid hatását humán glioblasztóma sejtekben.²⁴⁴ Az ATRA vagy a 13-cisz retinsav (izotretinoin) kezelés a sejtek paclitaxellel (Taxol) szembeni érzékenységét is fokozta.²⁴⁵ A bexaroten (Targretin), amelyet limfóma kezelésére használnak,²⁴⁶ gátolta a glioblasztóma sejtek migrációját és kedvezőbb irányba változtatta számos daganattal összefüggő gén expresszióját. Emellett egérmodellben tumorölő hatást is mutatott.²⁴⁷

A retinoidok kedvező hatásait klinikai vizsgálatokban is értékelték glioblasztómás betegeknél.^248-250 Az izotretinoint több tanulmányban is fenntartó kezelésként vizsgálták, a kiújulás késleltetésére. Egy retrospektív elemzés szerint az izotretinoint szedő betegek átlagosan 25 hónapig éltek betegségprogresszió nélkül, szemben a nem szedők nyolc hónapjával.²⁵¹ A leggyakoribb mellékhatások bőrrel kapcsolatosak voltak.²⁴⁸

Az all-transz retinsav (ATRA), amit tretinoin néven ismerünk, nem kapható étrend-kiegészítőként, kizárólag gyógyszerként érhető el, és nagyon szigorúan szabályozott a felhasználása. Ez egy A-vitamin aktív származéka, amely közvetlenül a génexpressziót befolyásolja a sejtekben. Emiatt rendkívül hatékony, de ugyanilyen erős a mellékhatás-profilja is. Az onkológiában például az akut promyelocytás leukémia (APL) kezelésének egyik főszereplője, bőrgyógyászatban pedig aknéra, psoriasisra és más keratinizációs zavarokra használják. A piacon étrend-kiegészítőként a retinol (A-vitamin alkohol formája) vagy retinil-észterek (pl. retinil-palmitát) kaphatók, illetve karotinoid előanyagok, mint a béta-karotin, amelyekből a szervezet saját maga alakítja ki a retinsavat a szükségleteknek megfelelően. Ezek a formák sokkal biztonságosabbak, mert a szervezet szabályozza az átalakítás ütemét.

NOW Foods, A-vitamin, 7500 mcg (25 000 NE)

Több gyógyszer kombinációja

A glioblasztóma daganatokról ismert, hogy idővel minden alkalmazott kemoterápiás szerrel szemben rezisztenciát fejlesztenek ki. Mivel az egyes jelátviteli útvonalak gátlását a glioblasztóma sejtek mindig képesek megkerülni, egyre nagyobb az érdeklődés olyan kombinációk iránt, amelyek több gyógyszert együtt alkalmazva inkább a növekedést tompítják, semmint teljesen felszámolják a betegséget. Az újrapozicionált, kevésbé toxikus gyógyszerek kombinált alkalmazását több irányban vizsgálják. Az egyik ilyen kombináció a CUSP9, amely kilenc gyógyszert (aprepitant, artesunát, auranofin, captopril, celekoxib, diszulfirám, itrakonazol, ritonavir és szertralin) használ több mint egy tucat temozolomid-rezisztenciás útvonal gátlására.^252,253

Egy másik, állatkísérletekben biztató eredményeket mutató kombináció az FTT (fasudil, tranilast [Rizaben] és temozolomid).²⁵⁴ A fasudil egy értágító szer, amelyet stroke betegek kezelésére használnak, a tranilast pedig egy Ázsiában engedélyezett allergiaellenes gyógyszer, amely a TGF-β nevű kulcsfontosságú gyulladásos útvonalra hat.²⁵⁴ Ez a kombináció hatékonyabban gátolta a tumor növekedését és növelte a túlélést, mint a temozolomid önmagában, glioblasztómás állatmodellekben. Klinikai vizsgálatok szükségesek, mielőtt bármilyen következtetés levonható lenne humán alkalmazhatóságáról.

Inhalált kannabidiol

A kannabidiol (CBD), a kannabisz második leggyakoribb fitokannabinoidja, komoly érdeklődést keltett rákellenes potenciálja miatt.^492,493 A CBD agonistaként és antagonistaként is képes hatni az endokannabinoid CB₁ és CB₂ receptorokra, bár alacsony affinitással rendelkezik agonistaként.⁴⁹⁴ A CB₁ receptorok főként a központi idegrendszerben, a CB₂ receptorok pedig elsősorban az immunrendszer sejtjein és a vérképző sejtekben találhatók, és feltételezhetően a CBD immunmoduláló hatásaiért felelősek.^492,494 Mind a CB₁, mind a CB₂ receptorok számos daganattípusban kifejeződnek, és több preklinikai vizsgálat szerint a CBD terápiás hatékonysággal bírhat egyes rákok esetén.^492,495 Mivel a CBD nem vált ki pszichoaktív hatásokat, ellentétben a Δ⁹-tetrahidrokannabinollal (Δ⁹-THC), a kutatások középpontjában áll.

Egy preklinikai vizsgálatban a kutatók glioblasztóma egérmodellt használtak a belélegzett CBD (10 mg/nap) hatásának vizsgálatára a tumor mikrokörnyezetére, amely kulcsfontosságú a daganat fennmaradásában és előrehaladásában.^496-498 Azt találták, hogy a CBD belégzése korlátozta a tumor növekedését, emellett megváltoztatta a tumor mikrokörnyezetének dinamikáját azáltal, hogy elnyomta a P-szelektint, az apeline-t, az interleukin-8-at (IL-8), valamint blokkolta az indolamin-2,3-dioxigenázt (IDO), egy kulcsfehérjét, amely lehetővé teszi a tumor sejtek számára, hogy elkerüljék az immunrendszer felismerését. Valójában az IDO magas expressziója jelentősen összefügg a tumorok rossz prognózisával.⁴⁹⁹ A belélegzett CBD továbbá növelte a CD103 expresszióját, fokozta a CD8⁺ T-sejt immunválaszokat, és csökkentette a tumorban jelen lévő innate lymphoid sejteket.⁴⁹⁸

Pure Gold Hemp CBD olajok

9 Táplálkozási és életmódbeli megfontolások

A megfelelő táplálkozás segíthet a betegeknek a kezelések mellékhatásainak enyhítésében, az energiaszint fenntartásában,²⁵⁵ a fertőzések elkerülésében,²⁵⁶ sőt a betegség elleni küzdelemben is. Általánosságban a betegek étrendjének gazdagnak kell lennie magas tápanyagtartalmú, változatos zöldségekben, egészséges fehérjeforrásokban és telítetlen zsírokban.^255,257,258 A színes gyümölcsökben és zöldségekben gazdag étrend magas mennyiségben tartalmaz fitokemikáliákat. Ezek közül sokat a bélben élő baktériumok lebontanak, és olyan vegyületeket képeznek, amelyek átjuthatnak a vér-agy gáton, befolyásolva az idegsejtek működését.²⁵⁹ Egyes fitokemikáliák, például a polifenolok, védelmet nyújthatnak a glioma kialakulásával szemben azáltal, hogy befolyásolják a gyulladásos útvonalakat, amelyek a daganat kialakulásában és növekedésében szerepet játszanak.²⁶⁰ Egyes betegek számára a mozgásprogram javíthatja a hangulatot és az életminőséget.²⁶¹

Ketogén étrend

A ketogén étrend az egészséges zsírokat és fehérjéket hangsúlyozza, nagyon kevés szénhidrát (általában kevesebb, mint napi 20 gramm nettó szénhidrát) mellett.^262-264 Ezt az étrendet gyakran ajánlják gyermekek és felnőttek epilepsziás rohamainak csökkentésére, de glioblasztómás betegeknél is hasznos lehet, mivel ezek a daganatok ismerten szénhidrátokra támaszkodnak energiaforrásként.^262,265

Állatkísérletekben a ketogén étrend bizonyította, hogy képes kontrollálni a tumor növekedését és meghosszabbítani a túlélést.^265-267 Más vizsgálatok kimutatták, hogy az étrend fokozhatja az immunválaszt a daganatsejtekkel szemben, és előnyöket nyújthat más kezelésekkel, például sugárterápiával kombinálva.²⁶⁸ Embereknél a ketogén étrend alacsonyabb keringő glükózszintet eredményez, ami jobb kimenetellel társul glioblasztómás betegekben, és általában jól tolerálható és biztonságos.²⁶⁹ Vérvizsgálatokkal ellenőrizhető, hogy az étrend mennyire hatékonyan csökkenti a vércukorszintet és növeli a ketonszintet.²⁷⁰ Egy 24 humán vizsgálatot áttekintő elemzés szerint a tanulmányok 42%-a utalt a ketogén étrend közvetlen daganatellenes hatására.²⁷¹ Gyakrabban számoltak be életminőség-javulásról, például jobb közérzetről, kevesebb rohamról és jobb neurológiai működésről. Több fázis I. és II. vizsgálat zajlik vagy zajlott annak vizsgálatára, hogy a ketogén étrend javíthatja-e a glioblasztómás betegek kimenetelét.^272-274

Egyes kutatások szerint a kalóriabevitel korlátozása fokozhatja a ketogén étrend hatásait.^275,276 Egy kis létszámú vizsgálatban glioblasztómás betegeknél csak azok profitáltak az étrendből, akik legalább 10%-os testsúlycsökkenést értek el.²⁷⁷ A kalóriamegszorítás történhet napi bevitel csökkentésével vagy időszakos böjtöléssel. Azonban előrehaladott daganatos betegeknél fontos, hogy táplálkozási onkológus felügyelete mellett történjen, hogy biztosítva legyen a megfelelő tápanyagbevitel.²⁷⁵

A ketogén étrendek kettős hatással bírhatnak: védhetik az egészséges sejteket és érzékenyebbé tehetik a daganatsejteket a sugárkezelésre.²⁷⁸ Az étrend központjában a ketontestek képződése áll, amelyeket a sejtek glükóz helyett energiaforrásként használhatnak. Az egyik fő ketontest, a béta-hidroxibutirát, hiszton-deacetiláz (HDAC) gátlóként is funkcionál. A hibás HDAC jelátvitel több daganattípusban, köztük a gliomákban is jelen van. Egyes kutatók ezért a ketogén étrend szélesebb körű terápiás alkalmazása mellett érvelnek glioblasztómában.^279,280

Esettanulmány: ketogén étrend, integratív beavatkozások és újrapozicionált gyógyszerek egy glioblasztómás betegnél

Egy 2018-ban publikált esettanulmány számos új terápiát és természetes hatóanyagot kombinált egyetlen protokollban, amelynek célja a daganat anyagcseréjének befolyásolása volt.²⁸¹ A beteg, egy 38 éves férfi, 72 órás böjtöt tartott a műtét előtt. Sajnos a műtét után a képalkotó vizsgálatok maradék tumort mutattak. A beteg ezután a szokásos kezelést kapta, kiegészítve több előírt és integratív terápiával, amelyek célja a glioblasztóma növekedésének fékezése volt a sejtes stressz fokozásával és a preferált energiaforrások megvonásával. A beavatkozások közé tartozott egy vitamin- és ásványianyag-keverék, D-vitamin (5 000 NE/nap), metil-folát (1 000 mg/nap), epigallokatechin-gallát (EGCG) (400 mg/nap), metformin (1 000 mg/nap), levetiracetam (1 500 mg/nap) és klorokin-foszfát (150 mg/nap). A beteg emellett hiperbár oxigénterápiát is kapott (60 perc/alkalom, heti 5 alkalom, a normál légköri nyomás 2,5-szeresén). Egy 21 napos alacsony kalóriatartalmú ketogén étrend után a beteg valamelyest növelte a kalóriabevitelt, de kilenc hónapon keresztül fenntartott egy csökkentett kalóriájú ketogén étrendet. Az étrend a kezelőorvosi csapat felügyelete mellett zajlott. A 24 hónapos eredmények publikálásakor a beteg jó egészségi állapotban volt, kiváló életminőséggel. Testtömegének mintegy 19%-át elveszítette, és daganata remisszióban maradt.

Paleo-ketogén étrend

A paleolit ketogén diéta (PKD), ahogy a Paleomedicina oldalán is olvasható a glioblasztóma kezelésében egyre inkább előtérbe kerül, hiszen a daganatos sejtek energia-anyagcseréjének megértése alapjaiban változtatta meg a terápiás gondolkodást. A glioblasztóma sejtjei elsősorban glükózból és glutaminból nyernek energiát, és kevéssé képesek a ketontestek hatékony felhasználására. A paleolit ketogén étrend, amely kizárólag állati eredetű zsírokra és fehérjékre épül, olyan anyagcsereállapotot hoz létre, ahol a szervezet fő energiaforrása a ketonok lesznek, miközben a glükózszint drasztikusan lecsökken. Ez a daganatok számára rendkívül kedvezőtlen környezetet teremt, mivel gátolja az energiához jutásukat és lassítja a növekedésüket.

A paleolit ketogén étrend nem csupán a daganat glükózellátását korlátozza, hanem számos más, a tumorprogresszió szempontjából kulcsfontosságú folyamatot is befolyásol. Az étrend hatására javul a béláteresztő képesség, csökken a gyulladásos mediátorok szintje, stabilizálódik a vércukor és az inzulin, valamint mérséklődik az inzulinszerű növekedési faktorok aktivitása, amelyek különben a daganatok növekedését és terjedését segítik elő. A glioblasztóma esetében mindez kiemelten fontos, mivel a tumor mikro- és makrokörnyezete erősen függ a magas glükóz– és inzulinszint fenntartásától.

Az étrend klinikai jelentőségét esettanulmányok is alátámasztják, amelyekben glioblasztómás betegek hosszú ideig progressziómentesen éltek kizárólag paleolit ketogén étrendet követve, akár a hagyományos terápiák teljes elhagyása mellett is. Bár ezek az esetek még nem helyettesítik a nagyszabású klinikai vizsgálatokat, jól mutatják, hogy a daganat anyagcseréjének célzott befolyásolása ígéretes út lehet a jövőben. A paleolit ketogén étrend tehát nem egyszerűen egy diéta, hanem egy komplex terápiás eszköz, amely képes a szervezetet olyan metabolikus állapotba hozni, ahol a daganat túlélési stratégiái jelentősen korlátozódnak.

Érdemes megnézni ezt a beszélgetést a témában: Meghökkentő, durva…de EZ a helyes táplálkozás? – dr. Horváth Réka 

Kávé- és teafogyasztás

A kávé és a tea is vizsgálat tárgyát képezte, mint potenciális étrendi beavatkozás a gliómák kialakulásának kockázatának csökkentése érdekében. Egy 10 európai országból származó résztvevőket felölelő nagyszabású tanulmányban a napi 100 ml (körülbelül fél csésze) vagy annál több kávé vagy tea fogyasztása alacsonyabb glióma kialakulási kockázattal járt. Ez az összefüggés a férfiaknál kissé erősebb volt. Ugyanezt a jótékony hatást jelentették egy másik tanulmányban is, amely az Egyesült Államokban élő emberek kávé- és teafogyasztását vizsgálta. Ez az amerikai tanulmány arról számolt be, hogy azok, akik naponta öt vagy több csésze kávét és/vagy teát ittak, kevésbé voltak hajlamosak gliómák kialakulására, mint azok, akik naponta kevesebb mint egy csészét ittak (a napi 5 csésze viszont rendesen odatesz a HPA-stressztengelynek is, szóval senkit sem bíztatnék erre).

A kávé számos olyan fitokemikáliát tartalmaz, amelyek rákellenes hatással rendelkezhetnek.²⁸³ Az egyik legérdekesebb vegyület a klorogénsav nevű polifenol, amely laboratóriumi vizsgálatokban gátolta a glioblastoma sejtek növekedését. ^284,285 A kávéban található egyéb vegyületek közé tartozik a kahweol és a cafestol, amelyek állatkísérletekben növelték az MGMT aktivitását, amely a glioblastoma sejtekben általában elnémul.²⁸⁶

Hasonlóképpen, a tea egyik összetevője, az epigallokatechin-gallát (EGCG) sejtkultúra-kísérletekben visszafordította az MGMT elnémítását. ²⁸⁷ Az EGCG-ről kimutatták, hogy javítja a temozolomid hatékonyságát egér glioblastoma modellben.^288,289 Ezenkívül az EGCG-ről kimutatták, hogy csökkenti az inváziót, mérsékli a proliferációt, és fokozhatja más terápiák, például a karmustin hatását. ²⁹⁰ A zöld tea egyik hátránya, hogy zavarhatja a tirozin-kináz inhibitorok nevű gyógyszercsoport hatását, amint azt egy, a bortezomibot többszörös myeloma kezelésére alkalmazó tanulmány is sugallja. ²⁹¹ Bár egyes szerzők érvényes kritikákat fogalmaztak meg ezzel a tanulmánnyal kapcsolatban,²⁹² amíg nincs szilárd bizonyíték a rákgyógyszerekkel való kölcsönhatásra, a nagy dózisú zöld teát óvatosan kell fogyasztani tirozin-kináz inhibitorokkal együtt.

10 Táplálékkiegészítők

melatonin

Az emberi szervezetben a természetes melatonin hormon részt vesz az alvás–ébrenlét ciklus és az endokrin funkciók szabályozásában. Az alvás–ébrenlét ciklus zavara nappali fáradtsághoz vezet, és ez az egyik leggyakoribb tünet az agydaganatos betegek körében.²⁹³ A melatonin képes serkenteni az immunrendszert és segít a gyulladás leküzdésében.^294,295 Az álmatlanságban szenvedő betegek esetében javíthatja az alvás minőségét.^296-298 A molekuláris mechanizmusok megismerésével egyre világosabbá válik, hogy a melatonin eltérően hat a normál és a daganatos sejtekre: a rákos sejteket károsítja, míg az egészséges sejteket nem.²⁹⁹

Laboratóriumi vizsgálatok kimutatták, hogy a melatonin gátolhatja a glioblasztóma őssejtszerű sejtjeinek életképességét és önmegújító képességét.²⁹⁴ Egy betegmintákból izolált glioblasztóma őssejtszerű sejteken végzett vizsgálatban a melatonin befolyásolta a sejtek túlélésében és osztódásában szerepet játszó jelátviteli útvonalakat.³⁰⁰ A melatonin megakadályozhatja, hogy a glioblasztóma sejtek új területekre hatoljanak be azáltal, hogy gátolja a szöveti invázióban és az új érképződésben szerepet játszó géneket.³⁰¹ Emellett képes lehet megzavarni a glioblasztóma sejtek rendellenes energia-anyagcseréjét is, amely gyors osztódásukat lehetővé teszi.³⁰²

Swanson, melatonin, háromszoros erősségű, 10 mg

Laboratóriumi körülmények között a melatonin fokozta a kemoterápiás szerek, köztük a temozolomid hatását, ami arra utal, hogy különösen hasznos lehet a hagyományos kezelés alatt álló betegek számára.³⁰³ Ezenkívül kiegészítheti az újrapozicionált gyógyszerek, például a metformin, a sztatinok és a gyulladáscsökkentők daganatellenes hatásait.³⁰⁴ Kimutatták azt is, hogy a glioblasztóma sejtek csökkentik saját mitokondriumaik melatonin-termelését, ami túlélési előnyt biztosít számukra.³⁰⁵

Egy korai klinikai vizsgálatban 30 glioblasztómás beteget randomizáltak: egyik csoport sugárkezelést és napi 20 mg szájon át adott melatonint kapott, míg a kontrollcsoport csak sugárkezelést. Egy év elteltével a melatonint szedő 14 betegből hat még életben volt, míg a kontrollcsoport 16 betegéből mindössze egy.³⁰⁶ A melatonint szedők körében kevesebb hajhullás és fertőzés fordult elő, és a sugárkezelés mellékhatásai is ritkábban jelentkeztek. Bár további klinikai vizsgálatok szükségesek, a melatonin ígéretes lehetőségnek tűnik a glioblasztóma kezelésében: hozzájárulhat a jobb életminőséghez és potenciálisan a túlélés meghosszabbításához.²¹

Személyes véleménye, hogy bőven mehetünk a 20 mg felé is, daganatterápiákban napi 2-10 g! is belefér, ebben a témában Doris Loh-t érdemes olvasni. Nagyon biztonságos szer.

D-vitamin

A D-vitamin már jó ideje felkeltette a glioblasztómát kutató szakemberek érdeklődését. Olasz kutatók az 1990-es évek elején felfedezték, hogy a glioblasztóma több D-vitamin receptort fejez ki, mint az alacsonyabb grádusú gliomák.⁵⁰⁰ Későbbi preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a D-vitamin és egyes analógjai gátolhatják a glioblasztóma sejtek növekedését laboratóriumi körülmények között, valamint visszaszoríthatják migrációs és invazív tulajdonságaikat.⁵⁰¹

A D-vitamin hormonálisan aktív formája, a kalcitriol (1,25-dihidroxi-D-vitamin) több molekuláris daganatellenes hatást váltott ki gliomasejteken végzett preklinikai kísérletekben. Úgy vélik, hogy ezek a hatások részben a sejtciklus-szabályozásban, az immunválaszban és az apoptózisban szerepet játszó gének expressziójának modulálásán keresztül valósulnak meg.² Más kutatások szerint a kalcitriol fokozza a temozolomid kemoterápiás szer glioblasztóma-ellenes hatásait sejttenyészetben.⁵⁰² Egyes kutatók javasolták a D-vitamin, az all-transz retinsav (A-vitamin származék) és a temozolomid kombinációját is, de ennek klinikai tesztelése még hátravan.⁵⁰¹

Több megfigyeléses és epidemiológiai tanulmány mutatott ki érdekes összefüggéseket a D-vitamin és a glioblasztóma között. 2017-ben spanyol kutatók 32 glioblasztómás beteg D-vitamin szintjeit elemezték a kezelés megkezdése előtt. Azoknál, akiknek a D-vitamin szintje 30 ng/mL felett volt, a medián progressziómentes túlélés 12,24 hónap volt, szemben az alacsonyabb D-vitamin szintűek 5,14 hónapjával. A teljes túlélés is szignifikánsan hosszabb volt a magasabb D-vitamin szintű csoportban (18,11 hónap vs. 7,38 hónap). A kutatók szerint a D-vitamin hiány potenciális terápiás célpont lehet, de további kutatások szükségesek az optimális szérumszint meghatározásához.⁵⁰³ Azért vannak nagyon bátor protokollok is ahol nagyon nagy dózisban adnak a betegeknek D-vitamin, pl. a Coimbra protokoll.

NOW Foods, D-3-vitamin, nagy hatékonyságú, 10 000 NE

Egy 2015-ben publikált eset-kontroll vizsgálatban az Ohio State University, a Karolinska Intézet és a Norvég Rákregiszter kutatói megállapították, hogy a magasabb D-vitamin szint összefüggött az alacsonyabb kockázattal a magas grádusú glioma (különösen glioblasztóma) diagnózisa előtt, akár 15 évvel korábban, 56 év feletti férfiaknál. A 26,4 ng/mL feletti D-vitamin szint a vérben szignifikánsan alacsonyabb glioma kockázattal járt, míg nőknél és fiatalabbaknál nem találtak ilyen kapcsolatot.⁵⁰⁴ A 26,4 ng/mL D-vitamin szint átszámítva 66 nmol/L-nek felel meg, a terápiás tartomány én úgy tanultam, hogy 100 nmol/L-nél kezdődik, szóval a D vitamin mindenképp legyen minden daganatos betegnek terápiájának a része. Egyes onkológiai és autoimmun protokollokban a cél inkább 100–150 nmol/L (40–60 ng/mL).

2018-ban amerikai és európai kutatók egy Mendeli randomizációs vizsgálatban 12 488 gliomás és 18 169 kontroll személy genetikai adatait elemezték. Összességében nem találtak kapcsolatot a genetikailag meghatározott D-vitamin szint és a glioma kockázata között. Ugyanakkor egy feltáró elemzés arra utalt, hogy a magasabb genetikailag meghatározott D-vitamin szint alacsonyabb glioblasztóma kockázattal járhat, ezért a szerzők további vizsgálatokat sürgettek.⁵⁰⁵

Egy másik 2015-ös tanulmány 470 glioblasztómás beteg étrend-kiegészítő fogyasztását vizsgálta. A résztvevők 13%-a szedett D-vitamint. Az előzetes elemzés szerint a D-vitamint szedők alacsonyabb halálozási kockázattal rendelkeztek, de amikor több tényező statisztikai kiigazítását is figyelembe vették, a kapcsolat már nem bizonyult szignifikánsnak. A szerzők azonban rámutattak, hogy más bizonyítékok alátámasztják a D-vitamin és a jobb glioblasztóma-kimenetel közötti összefüggést, így további kutatások indokoltak.⁵⁰⁶

Három amerikai városban agydaganattal diagnosztizált betegeknél kimutatták, hogy a téli hónapokban születettek körében nagyobb volt a glioma kockázata. Ez valószínűleg az alacsonyabb D-vitamin szinttel függ össze, mivel a téli hónapokban kevesebb az UV-fény okozta szintézis.⁵⁰⁷

Bár a preklinikai és megfigyeléses adatok ígéretesek, a klinikai vizsgálatok még nem igazolták egyértelműen, hogy a D-vitamin kiegészítés megelőzheti-e a magas grádusú gliomákat, vagy javíthatja-e a glioblasztómás betegek kimenetelét. Ráadásul nem minden vizsgálat mutatott következetes kapcsolatot a D-vitamin és a glioma kockázata között.⁵⁰⁸

Egy előzetes, kontrollálatlan fázis 2 vizsgálatot 2001-ben francia kutatók publikáltak: 10 glioblasztómás és 1 anaplasztikus asztrocitómás beteg kapott alfacalcidolt kemoterápia, műtét és sugárkezelés mellett. A 11 betegből háromnál (kettő glioblasztóma, egy asztrocitóma) kifejezett tumorregressziót tapasztaltak, kettő glioblasztómás beteg pedig négy évvel később is életben volt. Az alfacalcidolt biztonságosnak és potenciálisan hatásosnak találták, de hatékonyságának igazolására további vizsgálatok szükségesek.³¹⁵

Összességében a rendelkezésre álló preklinikai és megfigyeléses adatok megalapozzák a további kontrollált vizsgálatokat a D-vitamin és analógjai glioblasztóma-prevencióban és -terápiában való alkalmazásáról.^509,510

A legnagyobb baj ezekkel a tanulmányokkal, hogy sosem figyelnek oda a kofaktorokra,  A D-vitamin szedésnél oda kell figyelni az A-vitamin, K2 és Magnézium pótlásra is!

Szelén

A szelén egy esszenciális nyomelem,³¹⁶ amely fontos szerepet játszik az agy egészségében, beleértve az agydaganatokat is.³¹⁷ Az első klinikai bizonyíték a szelén és az agydaganatok kapcsolatára abból származott, hogy kimutatták: az agydaganatos betegek vérében szignifikánsan alacsonyabb a szelénszint, mint az egészséges személyeknél.³¹⁸ Bár klinikai vizsgálatok még nem igazolták egyértelműen a szelénpótlás előnyeit glioblasztómás betegek számára, laboratóriumi kísérletek arra utalnak, hogy a szelén csökkentheti a kemoterápiák negatív mellékhatásait, miközben érzékenyebbé teheti a ráksejteket a kezelésre.³¹⁹

Például a nátrium-szelenit gátolta a sejtosztódást és sejthalált okozott többféle humán glioblasztóma sejtben.³²⁰ Egy másik laboratóriumi vizsgálatban a nátrium-szelenit visszaszorította humán glioblasztóma sejtek és patkány glioma sejtek szaporodását.³²¹ Egy több összetevőből álló tápanyag-keverék, amely szelént, lizint, prolint, aszkorbinsavat és zöldtea-kivonatot is tartalmazott, szignifikánsan csökkentette a gliomasejtek inváziós képességét egy gélben, amelyet a daganat terjedésének modellezésére használnak.³²²

Egy másik vizsgálatban a szelént kémiailag temozolomiddal kapcsolták össze, és az így létrejött vegyület hatékony volt a temozolomid-rezisztens glioma sejtek ellen. A humán glioblasztóma sejtekben ez az új vegyület DNS-töréseket okozott, és hatékonyabban pusztította a sejteket, mint a temozolomid önmagában.³²³

NOW Foods, Szelén, 200 μg

Berberin

A berberin az egyik legismertebb természetes hatóanyag, amelyet több ezer éve használnak különféle betegségek kezelésére. Az utóbbi években azonban egyre több kutatás mutat rá, hogy a daganatok, köztük az agydaganatok (glioblasztóma) ellen is ígéretes lehet.

Az egyik fő hatásmechanizmusa, hogy bekapcsolja a sejtek öntisztító rendszerét, az úgynevezett autofágiát. Ez a folyamat normál körülmények között a felesleges, hibásan működő sejtalkotókat takarítja ki, de daganatsejtekben különösen veszélyes, mert „megeszi” azokat a túléléshez szükséges tartalékokat. Ugyanakkor a berberin leállítja a ráksejtek fő üzemanyag-használati módjait, a glükózégetést , a glutamin– és zsírfelhasználást is. Nem az összes útvonalon blokkol, de mindhárom esetben több útvonalon is (lásd Jane metrótérképét feljebb). Egyszerűen fogalmazva: a daganat sejtjei sokkal nehezebben jutnak energiához, így lassabban nőnek, sőt el is pusztulhatnak.

A berberin több létfontosságú anyagcsere-útvonalat is blokkol: gátolja a glutamin oxidatív foszforilációs útját (Gln OXPHOS), az mTOR jelátvitelt, az inzulinjelátviteli útvonalat, a pentóz-foszfát utat, valamint a sterol regulációhoz kötődő SREBP1 és SREBP2 mechanizmusokat, továbbá a mevalonát útvonal működését is. Ez azt jelenti, hogy egyszerre csökkenti a daganat glükóz– és glutaminfelhasználását, zavarja a sejtmembrán építéséhez szükséges lipidszintézist, és blokkolja a sejt túlélését biztosító növekedési jelátvitelt.

Ha úgy képzeljük el a sejtet, mint egy gyárat, akkor a berberin nem egyetlen főkapcsolót állít át, hanem szinte az egész energia- és építőanyag-ellátó rendszert egyszerre blokkolja. Ennek következtében a tumor nem tudja fenntartani a gyors növekedéshez szükséges ütemet, így lelassul vagy akár visszafejlődik. Állatkísérletekben mindez valódi daganatcsökkenést hozott, különösen akkor, ha a berberint más anyagcsere-blokkoló szerekkel – például metforminnal vagy doxiciklinnel kombinálták.

Egy másik fontos hatása, hogy „öregedésbe kényszeríti” a daganatsejteket, a sejtek ugyan életben maradnak, de már nem osztódnak és nem terjednek tovább. Ezt az EGFR–MEK–ERK útvonal blokkolásával éri el, amely egy olyan belső „növekedési kapcsoló”, ami sok glioblasztómában állandóan be van ragadva a bekapcsolt állásba. A berberin ezt a kapcsolót is ki tudja kapcsolni.

Emellett a berberin gátolja a TGF-β1/Smad2/3 jelutat, amely szintén a sejtek gyors osztódásáért, vándorlásáért és terjedéséért felelős. Ha ezt a pályát blokkolja, a daganatsejtek kevésbé tudnak áttétet képezni, és nehezebben hatolnak be az egészséges agyszövetbe.

Natural Factors, WellBetX® 500mg Berberin

Fontos szerepe van az úgynevezett EMT (epithelialis-mesenchymális átmenet) visszafordításában is. Az EMT egy olyan folyamat, amelyben a daganatsejtek elveszítik a kötődésüket és mozgékonyabbá, invazívabbá válnak. A berberin ezt visszafordítja: megerősíti azokat a sejtfelszíni fehérjéket (pl. β-catenin), amelyek a sejtek stabilitását biztosítják, és csökkenti azokat (pl. vimentin), amelyek a mozgékonyságot fokozzák. Ezáltal a daganat kevésbé képes „szétfolyni” és terjedni az agyban.

Talán az egyik legérdekesebb hatása, hogy érzékennyé teszi a glioblasztómás sejteket a temozolomid nevű kemoterápiás szerre (TMZ). Sok betegnél ugyanis a daganat ellenállóvá válik erre a kezelésre. Berberin azonban az ERK1/2 jelút és az autofágia szabályozásával újra megnyitja a sejt „gyenge pontját”. Laboratóriumi kísérletekben és állatmodellekben a berberin + temozolomid kombináció sokkal hatékonyabb volt, mint bármelyik önmagában. De ne felejtsük el, hogy a kemoterápiás szer csak a gyorsan osztódó sejteket támadja, tehát nem hagyatkozhatunk csak erre a kezelési tervünkben.

Berberin – A molekula, amely megváltoztathatja a jövő gyógyászatát

Boswellia

A természetben előforduló növényi vegyületek közül egyre több kerül vizsgálat alá daganatellenes hatásuk miatt. Ezek közé tartoznak a Boswellia növények gyantájában (tömjén) található boswell-savak.^324-326 A boswell-savak ígéretesnek bizonyultak sejttenyészetekben és állatkísérletekben többféle rák esetében, például vastagbélrák, glioma, prosztatarák, hasnyálmirigyrák és leukémia ellen.³²⁷ Ezek a hatóanyagok képesek sejthalált kiváltani, csökkenteni a gyulladást, visszaszorítani a szöveti inváziót és az érképződést, valamint gátolni a rákfejlődést serkentő jelátviteli útvonalakat.^327,328

Egy egérmodellben a boswellia csökkentette a daganat növekedését azáltal, hogy normalizálta a glioma szövetben zajló kóros anyagcsere-folyamatokat.³²⁹ Egy másik kísérletben a boswell-savak megállították a glioma sejtek osztódását.³³⁰

Egy újabb tanulmány azt vizsgálta, hogy a boswell-savak fokozhatják-e a standard terápiák, például a temozolomid vagy a sugárkezelés hatékonyságát. A humán glioblasztóma sejtek boswell-savval való kezelése sejthalált váltott ki. Amikor a boswell-savakat temozolomiddal, afatinibbal (Gilotrif) vagy sugárkezeléssel kombinálták, a kombináció hatása nagyobb volt, mint az egyes kezeléseké külön-külön, ami arra utal, hogy a boswell-savak ígéretes kiegészítő terápiát jelenthetnek glioblasztómás betegek számára.^324,331,332

A boswell-savak az agydaganatok vagy sugárkezelés következtében kialakuló agyi ödéma (duzzanat) csökkentésében is hasznosak lehetnek.^333-335 Egy vizsgálatban a Boswellia serrata gyantájából készült H15 kivonatot adtak 12 agydaganatos betegnek. A hét glioblasztómás beteg közül kettőnél csökkent az ödéma.³³⁵

Egy másik tanulmányban 44 agydaganatos beteg vagy napi 4200 mg boswellia kivonatot, vagy placebót kapott sugárkezelés mellett. A boswellia csoportban szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent az agyi duzzanat, mint a placebóban. A kivonatot szedő betegek 60%-ánál több mint 75%-os csökkenés volt tapasztalható, míg a placebo csoportban ez csak 26% volt.³³⁶

Egy nem kontrollált vizsgálatban 20 glioblasztómás beteg kapott lecitin-alapú, jól felszívódó boswellia kivonatot napi 4500 mg dózisban, legfeljebb 34 héten keresztül. A duzzanat mértékét 4, 12, 22 és 34 hét elteltével mérték, és a szteroidfogyasztást is nyomon követték. A betegek többségénél a szteroidhasználat csökkent, stabil maradt, vagy egyáltalán nem volt szükséges. Két betegnél drámai ödémacsökkenést tapasztaltak, ami valószínűleg hozzájárult jobb kimenetelükhöz. A szerzők szerint a boswellia agyban kifejtett gyulladáscsökkentő hatása tette lehetővé a szteroidhasználat csökkentését, ezzel együtt pedig a mellékhatások mérséklését és a jobb túlélést.³³⁷

NOW Foods, Tömjénfakivonat, 500 mg

kurkumin

A kurkumin a Curcuma longa növényből származik, és a kurkuma fűszer egyik fő összetevője.³³⁸ Számos laboratóriumi vizsgálat tanulmányozta a kurkumin hatásait glioblasztóma sejtekre. A kurkumin több olyan rákos jelátviteli útvonalat befolyásol, amelyek szükségesek a sejtosztódáshoz, a túléléshez, az invázióhoz és az áttéthez.^339-342 A kurkumin csökkentheti vagy akár el is pusztíthatja a glioblasztóma őssejteket, amelyek hírhedten ellenállnak a kemoterápiának, azáltal, hogy számukat mérsékli, elpusztítja őket, vagy kevésbé veszélyes sejttípussá alakítja át őket.^{20,338,343,344}

Egy vizsgálatban a kurkumint antitesthez kötve juttatták el a glioblasztóma sejtekhez és a közeli mikroglia sejtekhez, amelyek az idegrendszer támasztó sejtjei. Az így kialakított kombinációt egerekben alkalmazták glioblasztóma kezelésére. A daganat teljes remisszióját az állatok felénél észlelték. A laboratóriumi elemzések szerint a kurkumin elpusztította a glioblasztóma sejteket, miközben fokozta a mikrogliák ráksejtölő képességét.³⁴⁵ Egy másik egérvizsgálatban, amelyben humán glioblasztóma sejteket ültettek be, a kurkumin átjutott az agyba, gátolta az új erek képződését és az extracelluláris mátrix lebontását, amelyek a daganat növekedését segítenék elő.³⁴⁶

Egy másik állatmodellben a sugárkezeléssel együtt adott kurkumin hosszabb túlélést eredményezett, mint bármelyik terápia külön alkalmazva. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a kurkumin hatékony sugárérzékenyítő szer lehet gliomákban.³⁴⁷ Ugyanakkor a hatékony dózis elérése az emberi agyban túl magas lehet a jelenlegi formákban.³⁴⁸ Új szállítási rendszerek és kurkumin-analógok fejlesztése folyik, amelyek ígéretesek lehetnek e probléma megoldására.^349,350

Bizonyíték van arra is, hogy a kurkumin fokozhatja bizonyos kemoterápiás szerek hatását.³³⁹ Egy laboratóriumi vizsgálatban a kurkumin növelte a glioblasztóma sejtekben a nimusztin-hidroklorid (egy széles körben használt kemoterápiás szer) sejtszaporodást gátló, sejthalált kiváltó és sejtvándorlást gátló hatásait. Ez a kombinált kezelés ígéretes terápiás lehetőségnek tűnik.³⁵¹ A kurkumin emellett fokozhatja a temozolomid hatékonyságát is, és hasonlóan a sugárkezeléssel kombinálva, új módszereket keresnek arra, hogy javítsák a kurkumin agyi felszívódását.³⁵²

A kurkumin további hatása, hogy fokozhatja a ceramid nevű lipid termelését a sejthártyában.^353-355 Ez azért fontos, mert a megnövekedett ceramidszint érzékenyebbé teheti a glioma sejteket a kemoterápiára.³⁵⁶

Egy hiteles magyar termékfejlesztő szerint, akinek a vélaményére én sokat adok, de az engedélye nélkül nem szertnék névvel hivatkozni rá, napi 1 g CurQfen® márkájú FenuMAT™ technológiával kezelt, kurkuminoidokat és turmeronokat is tartalmazó, vízoldékony kurkuma-kivonatot kell szednie a daganatos betegeknek, ennél több vagy kevesebb sem bizonyolut hatékonynak. Csak ezzel érhető el a szükséges vérszint. A BCM-95 még valamennyire működik, de nagyobb dózisban könnyen okoz hasmenést, ezért hosszú távon nem ideális. Összevetve klinikai vizsgálatokban más tesztelt kurkumin-koncentrációkkal, egyértelmű, hogy csak ezzel a formulával lehet a kellő vérszintet elérni. A gyakorlatban napi 1000 mg CurQfen az optimális kiindulási adag, ami kb. 400 mg kurkuminoidnak felel meg, és ezt érdemes három részletbe elosztva bevinni a nap folyamán.

YiYa Kurkuma CurQfen®
GAL Kurkuma-komplex

L-arginin

Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az L-arginin befolyásolja az anyagcsere-folyamatokat, és sugárérzékenységet válthat ki az agyba áttétet adó daganatokban. Az L-arginin a nitrogén-monoxid (NO) előanyaga, amelyről bebizonyosodott, hogy növeli a kemoterápia és a sugárkezelés hatékonyságát szolid és oxigénhiányos daganatokban azáltal, hogy fokozza a tumor vérellátását és csökkenti az oxigénfogyasztást. A NO-t a nitrogén-monoxid-szintáz (NOS) enzimek termelik, amelyeknek három izoformája ismert. Ezek közül a NOS2 enzim szintjének emelkedését mutatták ki tripla-negatív emlőrák sejtvonalakban, valamint nem kissejtes tüdőrák agyi áttéteiben.⁴⁹⁰

Egy előzetes vizsgálatban öt agyi áttétes beteg kapott 10 gramm orális L-arginint vízben oldva, ami átlagosan 42%-kal növelte a plazma L-arginin szintet. Az L-arginin nem változtatta meg a daganat vérellátását, de csökkentette a daganat vértérfogatát és a laktát koncentrációját a placebóhoz képest, ami a tumor anyagcseréjének gátlására utal.⁴⁹⁰

Egy nagyobb klinikai vizsgálatban 63, nem műthető agyi áttéttel rendelkező beteget vontak be, akiket randomizáltan L-arginin (10 g szájon át, a sugárkezelés előtt 1 órával) vagy placebo kezelésben részesítettek. A medián utánkövetési idő 5 hónap volt (1–55 hónap között). Az L-arginin csoportban szignifikánsan nagyobb volt az összesített válaszarány, a tüneti javulás, a teljes neurológiai válasz, valamint azok aránya, akiknél nem következett be neurológiai progresszió, a placebóhoz képest.⁴⁹⁰

Az L-arginin preklinikai in vitro és in vivo modellekben is képes gátolni a daganat anyagcseréjét és a DNS-javító mechanizmusokat, ami hozzájárulhat sugárérzékenyítő hatásához. Tripla-negatív emlőrák sejtvonalakban az L-arginin szignifikánsan csökkentette a tumor anyagcsere-aktivitását.⁴⁹⁰ Emellett mérsékelte a DNS-károsodás javítását a ráksejtekben, miközben nem befolyásolta a sugárzás által kiváltott DNS-károsodást az immunsejtekben, ami arra utal, hogy az L-arginin valószínűleg nem károsítja az immunrendszert.^490,491 Az anyagcsere-gátló hatás a NOS2 enzimen keresztül valósult meg, és megszűnt, ha a kezelés előtt NOS2-gátlót alkalmaztak.⁴⁹⁰

A szarkómák, melanomák, limfómák, mezoteliális és hepatocelluláris karcinómák kicsit másképp viselkednek, és az arginin aminosavat használják üzemanyagul, ezért az arginin megvonása ezekben a speciális rákokban hasznos célpont lehet, ha a többi útvonal leállítása nem elegendő, tehát ezeknél semmiképpen sem szedjünk arginint.

NOW Foods, L-arginin, kettős erősségű, 1000 mg

rezveratrol

A rezveratrol bizonyos növényekben található meg, ahol szerepe a növény védelme a fertőző mikrobákkal szemben.^357-359 A diófélék, bogyós gyümölcsök, szőlő és a japán keserűfű kiváló rezveratrol-források.³⁶⁰ A rezveratrolt potenciális rákellenes kezelésként vizsgálják, mivel bizonyos adatok szerint hozzájárulhat a genom stabilitásának megőrzéséhez, csökkentheti a gliomák környező szövetekbe való betörését, valamint fokozhatja egyes hagyományos terápiák hatékonyságát.^361,362

A rezveratrol terápiás potenciálja agydaganatok esetében részben annak köszönhető, hogy képes átjutni a vér-agy gáton, valamint hogy gátolja a sejtosztódást, a sejtvándorlást és a túlélést.³⁵⁷ Egy vizsgálatban a rezveratrol gátolta humán glioblasztóma sejtek növekedését és dózisfüggő sejthalált váltott ki.³⁶³ Emellett gátolta a glioblasztóma őssejtszerű sejtek növekedését, és visszaszorította a daganat fejlődését egy egérmodellben.³⁶⁴ Egy másik vizsgálatban a rezveratrol meggátolta azokat a sejtszintű változásokat, amelyek szükségesek a glioblasztóma sejtek invazívvá válásához.³⁶⁵ Egy jelátviteli útvonalat gátolt ezekben a sejtekben, és visszaszorította egy invázióban szerepet játszó fehérje termelését.³⁶⁶ Egy másik laboratóriumi kísérletben, amely többféle glioblasztóma sejtvonalat vizsgált, a rezveratrol aktivált egy fő jelátviteli útvonalat, és ezáltal csökkentette a sejtek mozgását és invazivitását.²²

A rezveratrol emellett növelheti a daganatsejtek érzékenységét a temozolomidra és a sugárzásra. Egy vizsgálatban glioblasztóma-kezdemény sejteket izoláltak két betegtől, és a rezveratrol érzékenyebbé tette ezeket a sejteket a temozolomidra.³⁶⁷ In vitro vizsgálatokban és egérmodellekben a temozolomid hatékonyabban idézett elő sejthalált és gátolta a sejtvándorlást, ha rezveratrollal kombinálták.^367,368 A rezveratrol legyőzheti a temozolomid-rezisztenciát azáltal, hogy csökkenti az MGMT mennyiségét a rezisztens sejtekben.^369,370 Egy sugárkezelésre rezisztens glioma őssejtvonalban a rezveratrol növelte a sejtek sugárérzékenységét.³⁷¹ Emellett fokozta a paklitaxel kemoterápiás szer glioblasztóma sejteket pusztító hatását is.³⁷²

Kiegészítőbne érdemes szedni, mert a gyümölcsökben lévő fruktóz miattm azok nem illeszthetők be a daganat ellenes protokollokba. Itt is a Fenumat technológiával készült liposzómás változat lenne a legjobb, de olyat nem találtam.

MRM Nutrition, Resveratrol

kvercetin

A kvercetin természetes növényi flavonoid, amelynek számos potenciális rákellenes tulajdonsága van.^373,374 Több laboratóriumi kísérlet kimutatta, hogy a kvercetin képes elpusztítani humán glioblasztóma sejteket.³⁷⁵ Ezen kívül gátolhatja a glioblasztóma sejtek áttétképző képességét,^376,377 csökkentheti életképességüket,^377,378 mérsékelheti osztódási és migrációs képességüket,³⁷⁹ valamint gátolhatja az érképződést.³⁷⁶ Más kutatások szerint a kvercetin fokozhatja a glioblasztóma sejtek temozolomid- és sugárérzékenységét.^380,381 Ezen felül erősítheti a klorokin (egy maláriaellenes gyógyszer) hatását, amelyet glioblasztóma elleni terápiás szerként is vizsgálnak.³⁸²

NOW Foods, kvercetin bromelainnel,

Zöld tea és EGCG

Az epigallokatechin-3-gallát (EGCG) a zöld tea egyik flavonoidja, amely ismert rákellenes, antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatásairól.^383-385 Humán glioblasztóma sejtvonalakon végzett laboratóriumi kísérletekben az EGCG sejthalált idézett elő.^383,386 Az EGCG több, a mátrix metalloproteinázok által közvetített sejtes folyamatot is gátol, köztük a sejtvándorlást szabályozó útvonalakat.³⁸⁷ Emellett képes gátolni egy olyan fehérjét, amely ellenállóbbá teszi a glioblasztóma sejteket a kemoterápiával szemben, és blokkolja azok halálát.³⁸⁸ Humán glioblasztóma őssejtszerű sejtekben az EGCG szinergizálta a temozolomid hatását.²⁸⁸ Egy vizsgálat szerint ez a szinergia az MGMT nevű rezisztenciamechanizmus visszafordításának köszönhető.³⁸⁹

Az EGCG és más zöld teában található katechinek részben azáltal fejthetik ki rákellenes hatásukat, hogy gátolják egy fontos sejtes jelátviteli útvonal működését.³⁹⁰ Két különböző humán glioblasztóma sejttípusban az EGCG sejthalálhoz vezető útvonalakat aktivált. Érdekes módon egészséges humán agysejtekben ez a hatás nem volt megfigyelhető.³⁹¹ Egy vizsgálat kimutatta, hogy a zöld tea öregedést (szeneszcenciát) váltott ki a glioblasztóma sejtekben anélkül, hogy károsította volna az egészséges sejteket.³⁹² Egy másik kísérlet szerint a zöld tea fogyasztásából származó dózis megelőzheti az agydaganatok kialakulását, de a glioblasztóma sejthalál csak jóval magasabb koncentrációk mellett érhető el.³⁹³ Egér glioblasztóma modellben végzett kutatások szintén biztatóak: az EGCG szignifikánsan fokozta a temozolomid terápiás hatásait, és a kombináció meghosszabbította az egerek túlélését a csak temozolomiddal kezelt csoporthoz képest.²⁸⁹ Egy másik humán gliomával beültetett egérmodellben az EGCG lassította a daganat növekedését azáltal, hogy beavatkozott a gliomák kóros anyagcsere-folyamataiba.³⁹⁴ Érdekes megfigyelés, hogy az EGCG vastagbélrák sejtekben, amelyekben IDH1 mutáció volt jelen, csökkentette a sejtosztódást.³⁹⁵ Az azonban, hogy ez igaz lesz-e IDH1-mutált gliomákban is, még nem ismert.

Az EGCG-ből (a zöld tea fő hatóanyaga) napi kb. 400 – 500 mg bevitele javasolt. Ezt érdemes ásványianyag-szegény vízben feloldani, majd egy kevés aszkorbinsavval megszórva fogyasztani. A legjobb, ha minél tovább a szájban tartod, vagy gargalizálsz vele, mert így helyileg is kifejtheti hatását, és a szájnyálkahártyán keresztül jobban hasznosulhat, mint ha egyszerűen lenyelnéd. Ezzel a módszerrel a nagy dózis egy része megkerüli a májat, így kevésbé terheli meg, ami különösen fontos, mert a napi 500 mg hosszabb távon ronthatja a májfunkciós értékeket.

NOW Foods, EGCG, zöldtea-kivonat, 400 mg,

Az albbi terméknél nem tüntették fel az EGCG pontos mennyiségét, csak annyit írnak, hogy természetes forrása az L-teaninnak és az EGCG-nek (polifenolok). A matcha teákban az EGCG-tartalom jelentősen függ a termesztés módjától, a szüret időpontjától és a feldolgozástól.

Általános adatok alapján:

• Matcha por kb. 60–110 mg EGCG-t tartalmaz grammonként.
• A ceremonial grade, első szüretelésű matcha, amilyen az alábbi termék is, jellemzően a felső tartományban van, tehát ~90–110 mg/g EGCG.
• Ha valaki egy szokásos adagot, 1–2 gramm matchát tesz egy italba, az 90–220 mg EGCG-t jelenthet.

Ez tehát nem éri el a terápiás céllal gyakran emlegetett 500 mg-os napi dózist, de rendszeres fogyasztás mellett komoly antioxidáns és sejtanyagcsere-befolyásoló hatása lehet.

Freyagena Matcha tea – CEREMONIAL

Kedvezményes kuponkód a NutriBalance webshophoz: nptu39yw

Krizin

A krizin egy természetes flavonoid, amely megtalálható a mézben, a propoliszban és számos növényben. Gyulladáscsökkentő hatása lehet, és befolyásolhatja a daganatképződésben szerepet játszó folyamatokat.³⁹⁶ Vizsgálatokban a krizin több glioblasztóma sejtvonalban elősegítette a sejthalált.^397,398 Egy másik tanulmány szerint a krizin csökkentette a glioblasztóma sejtek mitokondriális működését, és mérsékelte egy, a tumor invázióban szerepet játszó fehérje termelését.³⁹⁹ Egér xenograft modellben a krizin gátolta a glioblasztóma sejtek szaporodását, vándorlását és invázióját, valamint visszaszorította a daganat növekedését.⁴⁰⁰ Egy in vitro vizsgálatban a propolisz kivonata dózis- és időfüggő módon gátolta a humán glioblasztóma sejtek növekedését, és fokozta a temozolomid hatását.⁴⁰¹

Apigenin

Az apigenin egy másik növényi eredetű vegyület, amely gátolta a glioblasztóma sejtek osztódásában és túlélésében részt vevő sejtes útvonalakat. Az apigenin kezelés hatására a sejtek megálltak az osztódási folyamat egy bizonyos szakaszában.⁴⁰² Emellett erőteljesen visszaszorította a glioblasztóma őssejtszerű sejtek invazivitását.⁴⁰³ Ez azért jelentős, mert az őssejtszerű sejtek képesek önmegújulásra, és ellenállóak a sugár- és kemoterápiával szemben.^404,405 Humán glioma sejtekben az apigenin csökkentette a TGF-β1 termelését, amely egy a migrációban, invázióban és érképződésben szerepet játszó jelzőmolekula.⁴⁰⁶

Fontos, hogy az apigenin hatásai nem feltétlenül jelentkeznek az egészséges sejtekben. Egy vizsgálatban az apigenin sejthalálhoz vezető útvonalakat aktivált két különböző humán glioblasztóma sejtvonalban, de nem egészséges humán asztrocitákban.³⁹¹ Mivel minden daganatnövekedés egyik kulcsa az immunrendszer elkerülése, jelentős megfigyelés, hogy az apigenin képes volt csökkenteni a glioma sejtek migrációját, miközben helyreállította az immunsejtek vonzódását a daganatsejtek felé – ez pedig elengedhetetlen a ráksejtek végső pusztításához.⁴⁰⁷ Az apigenin számos daganattípusban mutatott rákellenes aktivitást.⁴⁰⁸

Swanson, Apigenin, 50 mg, 90 kapszula

Fitoösztrogének

A fitoösztrogének növényi vegyületek, amelyek szerkezetükben hasonlítanak az ösztrogén hormonhoz.⁴⁰⁹ Jó forrásuk a lenmag, gyógynövények és a diófélék.^410,411 A szójabab is fitoösztrogén, de molekuláris mimikri is, ami súlyos immunológiai problémákat okoz, szóval a szóját jó messzire kerülje el mindenki, aki teheti. Annak ellenére, hogy hasonlítanak az endogén ösztrogénekhez, a fitoösztrogének eltérően viselkednek a glioblasztómában. Az emberi szervezetben termelődő ösztrogének hatása kiszámíthatatlan: elősegíthetik (pl. mell- vagy petesfészek rákban) vagy gátolhatják is a daganat növekedését, számos tényezőtől függően.^408,412,413 Ezzel szemben a növényi eredetű fitoösztrogénekről kimutatták, hogy jótékony hatást fejtenek ki a glioblasztómában.⁴¹⁴

Humán glioblasztómával rendelkező egérmodellben a genisztein nevű fitoösztrogén 10 napos kezelés után gátolta a daganat növekedését. Sejtes és molekuláris elemzések arra utaltak, hogy a genisztein a daganaton belüli érképződés csökkentése révén lassította a növekedést.⁴¹⁵ Egy másik vizsgálat kimutatta, hogy a genisztein gátolhatja a glioblasztóma sejtek szaporodását azáltal, hogy leállítja az osztódásukat, és csökkenti a telomeráz aktivitását – ez az enzim a kromoszómavégek védelmét biztosítja, amely létfontosságú a daganatsejtek túléléséhez.^416,417 Egy preklinikai kísérletben a genisztein nagyon alacsony koncentrációban is gátolta a glioblasztóma sejtek által használt jelátviteli útvonalat.⁴¹⁸ A geniszteinnel kezelt glioblasztóma sejtek érzékenyebbé váltak a sugárkezelés pusztító hatására, így kisebb dózis is elegendő volt a sejtek elpusztításához.⁴¹⁹ Egy másik vizsgálatban a genisztein mérsékelte a glioblasztóma sejtek invazív képességét.³⁷⁰

A daidzein egy másik fitoösztrogén. Egy kutatásban kimutatták, hogy a daidzein aktiválni tudta a sejthalálban szerepet játszó útvonalakat a glioblasztóma sejtekben, miközben az egészséges agysejteket nem érintette.⁴²⁰ Egy kevésbé ismert fitoösztrogén, a biochanin A (amely megtalálható a vöröshere⁴²¹ és más növények kivonataiban) fokozta a temozolomid daganatellenes hatásait.⁴²²

YiYa Cickafark & Málnalevél

Honokiol

A honokiol egy természetes bioaktív polifenol, amelyet a Magnolia officinalis fa kérgéből vonnak ki. Laboratóriumi vizsgálatokban gyulladáscsökkentő, antimikrobiális és daganatellenes hatásokat mutatott.^423,424 Kutatók arról számoltak be, hogy a honokiol gátolni tudja a glioblasztóma sejtek és a daganat őssejtszerű sejtjeinek osztódását,^422,425 valamint több mechanizmuson keresztül képes elpusztítani a glioblasztóma sejteket.^426,427 A sejthalált előidéző hatása részben annak köszönhető, hogy képes aktiválni egy sejthalált okozó fehérjét, miközben gátolja egy sejthalált megelőző fehérje működését.⁴²⁸ Egy másik tanulmány szerint a honokiol gátolta az emberi glioblasztóma sejtek és az erek falát alkotó sejtek közötti kölcsönhatást, ami arra utal, hogy akadályozhatja a tumor sejtek véráram általi terjedését.⁴²⁹ Glioblasztóma sejttenyészetben a honokiol és egy hasonló vegyület, a magnolol, együtt alkalmazva hatékonyabban pusztították a rákos sejteket.⁴²³

A honokiol különösen ígéretes a glioblasztóma kezelésében, mert egérmodellekben kimutatták, hogy képes átlépni a vér-agy gátat.⁴³⁰ Humán glioblasztóma egérmodellben a honokiol sejthalált okozott, és szignifikánsan meghosszabbította az egerek túlélését.⁴²⁴ A kezelt egerekben több, a sejtciklust szabályozó gén aktiválódott. Hasonló kísérletben a honokiol és a magnolol kombinációja hatékonyabban gátolta a tumor előrehaladását, és jobban pusztította a rákos sejteket, mint a temozolomid.⁴²³

Egy kísérletben a honokiolt egy diszulfiram/réz komplexszel, liposzómás hordozóban alkalmazva, immunválasz által kiváltott tumorregressziót figyeltek meg egérmodellben.⁴³¹ Több tanulmány is kimutatta, hogy temozolomiddal kombinálva a honokiol fokozhatja a gyógyszer glioblasztóma-ellenes hatását.^432-434

Econugenics, HonoPure®

Többszörösen telítetlen zsírsavak

Számos többszörösen telítetlen zsírsavat (PUFA) vizsgáltak a glioblasztóma kezelésében.⁴³⁵ Amikor a glioblasztóma sejteket dokozahexaénsavval (DHA, omega-3 PUFA) kezelték, több sejtes és molekuláris változás történt, amelyek a sejthalált jelezték. A kutatók ezt követően egérkísérleteket is végeztek: az állatokat úgy módosították, hogy egy enzim segítségével az omega-6 PUFA-kat omega-3 PUFA-kká alakítsák. Az omega-3 szint növekedése a tumor térfogatának csökkenésével járt.⁴³⁶

Különböző glioma sejtvonalakat vizsgálva – köztük arachidonsavval, gamma-linolénsavval (GLA) és DHA-val kezelve – több sejthalálhoz kapcsolódó gén expressziója fokozódott.⁴³⁷ Nyílt klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a GLA hatékony lehet a malignus gliomák ellen.^438,439 Gliomás betegekben a GLA közvetlen tumorba juttatása biztonságosnak bizonyult, és bizonyos esetekben tumorregressziót is eredményezett. Több résztvevő akár két évig is tünetmentesen élt.⁴⁴⁰ Borágóolaj (Borago officinalis) – a leggazdagabb GLA-forrás, tartalma 20–25% körül mozog. Érdekesség, hogy bár a GLA omega-6 zsírsav, nem ugyanúgy viselkedik, mint a gyulladáskeltő linolsav. A szervezetben arachidonsav helyett inkább dihomo-γ-linolénsavvá (DGLA) alakul, ami gyulladáscsökkentő hatású eikozanoidokat képez, és emiatt gyakran használják bőrbetegségekben, hormonális egyensúlytalanságban vagy autoimmun kórképekben kiegészítőként.

Ár/ érték tekinteében a GAL omega-3 olaj at egyik legjobb választás, de erőteljesebb halas íze van mint pl. Eqology omega-3 olajának, ami magasabb gasztrónómiai értékkel rendelkezik, de az ára is sokkal borsosabb.

GAL Ω3 Halolaj
Eqology Pure Arctic Oil

Máriatövis

A szilibinin (silybin) egy biológiailag aktív vegyület, amely a máriatövis (Silybum marianum) magjának kivonataiban található.^441,442 A szilibinin képes számos, a daganatok növekedését és terjedését lehetővé tevő ún. „rákjellemzőt” befolyásolni.⁴⁴³ Vizsgálatokban a szilibinin több különböző mechanizmuson keresztül önpusztító állapotba juttatta a glioblasztóma sejteket.^444,445 Más kutatás szerint a szilibinin gátolta a glioblasztóma sejtek invazív tulajdonságait.⁴⁴⁶ Egy további stratégia során a szilibinint luteolinnal – egy másik növényi eredetű vegyülettel – kombinálták. A kombináció hatékonyabban gátolta a glioblasztóma sejtek növekedését, mint a temozolomid, lassította a sejtek vándorlását, és sejthalált váltott ki a glioblasztóma sejtekben és az őssejtszerű sejtekben is.^447,448

Több glioma sejtvonalban a szilibinin fokozta a temozolomid toxicitását, javítva a gyógyszer sejtpusztító képességét.⁴⁴⁹ A szilibinin jól működött az arzén-trioxiddal (egy leukémia kezelésére engedélyezett gyógyszer) kombinálva is.^450,451 Glioblasztóma sejtekben a szilibinin és az arzén-trioxid kombinációja lassította a sejtek anyagcseréjét és fokozta a sejthalált.⁴⁵² Egy vizsgálat szerint a szilibinin elősegítette az arzén felhalmozódását a glioblasztóma sejtekben, amelyeket arzén-trioxiddal kezeltek. Amikor a szilibinint krizinnel kombinálták, az arzén-trioxid szintje tovább emelkedett a daganatsejtekben, miközben a sejtek védekező mechanizmusai is gyengültek.⁴⁵³

A máriatövisből készült májvédő kiegészítők évszázadok óta használatosak. A fejlett máriatövis kivonat növényi hatóanyagokat tartalmaz, amelyek küzdenek az oxidatív stressz ellen és támogatják a máj egészségét. A szilibin foszfatidil-kolinnal és más foszfolipidekkel kombinálva fokozza a máriatövis aktív vegyületeinek felszívódását, hatékonyan támogatja a máj egészségét. Az alábbi termékben található formula biztosítja a máriatövis előnyeit a szilimarin, a szilibininek és az izosilibin A és B, valamint a felszívódást elősegítő foszfolipidek révén. Ezek a vegyületek teljes spektrumú támogatást nyújtanak a máj egészségéhez.

Life Extension, Advanced Milk Thistle

E-vitamin

Az „E-vitamin” elnevezés a természetben előforduló nyolc vegyületre utal: négy tokoferolra és négy tokotrienolra. A tokotrienolok – alfa, béta, gamma és delta – daganat- és gyulladásellenes hatásúak lehetnek.^454,455 Számos, a daganatok által használt molekuláris útvonalat céloznak, köztük a túlélési mechanizmusokat, az érképződést, a sejtszaporodást és az inváziót.⁴⁵⁶ Egy laboratóriumi vizsgálatban az alfa-, gamma- és delta-tokotrienol gátolta a humán glioblasztóma sejtek növekedését, és DNS-töréseket idézett elő. A delta-tokotrienol hatékonyabban pusztította a sejteket, mint az alfa- és gamma-tokotrienol.⁴⁵⁷

A delta-tokotrienol jól működött együtt a Tabernaemontana corymbosa növény kivonatával – amelyet Bangladesben hagyományosan daganatellenes szerként alkalmaznak⁴⁵⁸ – valamint a Ficus nemzetségbe tartozó növények kivonataival.⁴⁵⁵ In vitro vizsgálatokban a tokoferolok is daganatellenes hatásokat mutattak glioma sejtekben azáltal, hogy szabályozták a sejtciklus előrehaladását. Az egyik tanulmány szerint a gamma-tokoferol bizonyult a leghatékonyabbnak és legspecifikusabbnak a glioma sejtek sejtciklusának kontrollálásában.⁴⁵⁹ Egy másik in vitro kutatás szintén kimutatta, hogy a gamma-tokoferol erősebb hatást fejtett ki, mint az alfa-tokoferol a humán glioma sejtek szaporodásának, tapadásának és migrációjának gátlásában.⁴⁶⁰

Swanson, E-vitamin, vegyes tokoferolok, 200 NE

Csak kevert tokoferol tartalmú készítményeket válasszunk, és nagyon figyeljünk, hogy véletlenül se szintetikus E-vitaminba fussunk bele, sajnos nagyon sokan azt használnak. A természetes E-vitamint „d-” előtaggal jelölik (például d-alfa-tokoferol), ez növényi olajokból kivont forma, amelyet a szervezet hatékonyabban hasznosít. A szintetikus E-vitamint ezzel szemben „dl-” előtaggal jelölik (például dl-alfa-tokoferol), ez kémiai úton előállított vegyület, amely több izomer keverékéből áll, és biológiai aktivitása nagyjából csak fele a természetes formának.

Jane McLelland könyvében az E-vitaminról azt írja, hogy nem javasolja nagy dózisban az antioxidáns vitaminokat, így az E-vitamin szedését sem, mert ezek bizonyos helyzetekben védelmet nyújthatnak a daganatsejteknek. A logika az, hogy az antioxidánsok mérséklik az oxidatív stresszt, amely viszont a kemoterápia és sugárkezelés egyik fő daganatölő mechanizmusa. Ha a beteg nagy mennyiségű E-vitamint szed, az akár „pajzsként” is szolgálhat a tumor számára, csökkentve a kezelések hatékonyságát.

Jane szerint különösen a zsírban oldódó antioxidánsok (mint az E-vitamin és a béta-karotin) problémásak, mert ezek hosszabban raktározódnak a szövetekben, és így hosszabb távon is védhetik a tumorsejteket. Ő inkább a célzott, anyagcsere-útvonalakat gátló kiegészítőket részesíti előnyben, nem pedig a klasszikus antioxidáns vitaminokat.

Ellagsav

Az ellagsav egy természetes vegyület, amely számos gyümölcsben és növényben megtalálható, és glioblasztómás betegek számára is előnyös lehet. Általánosságban az ellagsavat azért vizsgálják, mert képes lehet csökkenteni a daganatok távoli szervekbe való terjedését és az új erek képződését.⁴⁶¹ Humán glioblasztóma sejtekben az ellagsav gátolta a sejtek életképességét és szaporodását, valamint DNS-károsodást okozott. Az eredményeket egérmodellben is megerősítették, ahol az ellagsav gátolta a sejtosztódásban és invázióban szerepet játszó jelátviteli útvonalakat.⁴⁶²

Egy másik tanulmány szerint az ellagsav drasztikusan csökkentette a daganatsejteket a sejthaláltól védő fehérjék szintjét.⁴⁶³ A Leonurus sibiricus L. gyökeréből készült kivonat – amelyet hagyományosan Kínában, Japánban, Koreában, Vietnámban és Dél-Szibériában használnak – ellagsavat és több polifenolos vegyületet tartalmaz. A kivonat hatékonyan pusztította az emberi glioblasztóma sejteket azáltal, hogy szabályozta a sejthalálban szereplő gének működését.⁴⁶⁴

Amikor a glioblasztóma sejteket ellagsavval és temozolomiddal együtt kezelték, csökkent a daganatsejtek invazív és érképző képessége.⁴⁶⁵ Az ellagsav kiegészítheti a bevacizumab hatását is, amely jóváhagyott anti-angiogén gyógyszer glioblasztóma kezelésére. Egy sejtkísérletben az ellagsav és a bevacizumab kombinációja csökkentette a sejtek életképességét.⁴⁶⁶ Ugyanebben a vizsgálatban az ellagsav csökkentette az MGMT expresszióját, ami érzékenyebbé tette a glioma sejteket a temozolomid sejtpusztító hatására.

Source Naturals, Ellagic Active™

Klorogénsav

A klorogénsav egy fenolos vegyület, amely megtalálható a kávéban, a zöld teában, az almában és a körtében, és ígéretes daganatellenes potenciállal rendelkezik számos daganat, köztük agydaganatok esetén is.⁴⁶⁷ A vegyület gátolta a glioblasztóma sejtek növekedését, valamint csökkentette a daganatok méretét egérmodellben. Az így kezelt egerek daganataiban bizonyos immunsejtek olyan formává alakultak, amelyek hatékonyabban pusztítják a daganatsejteket.²⁸⁴

Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a klorogénsav gátolta a sejtvándorlást és egy, a daganat inváziójában szereplő fehérje szekrécióját.²⁸⁵ Egy kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban a klorogénsav javította az egészséges résztvevők kognitív funkcióit.⁴⁶⁸ Ez különösen érdekes, mivel a glioblasztóma kezelése alatt és után gyakran fordulnak elő kognitív zavarok.

YiYa Zöld kávé komplex

Ginzeng

A ginzeng (Panax ginseng) gyökere ginzenozid nevű vegyületeket tartalmaz. Egy különösen fontos ginzenozid, az R3, temozolomiddal kombinálva additív daganatellenes hatást mutatott egy glioblasztóma állatmodellben.⁴⁶⁹ Egy másik vizsgálatban, amely több, temozolomid-rezisztens glioma sejtvonalat használt (a sejtek az MGMT termelésével voltak ellenállóak), az R3 gátolta az MGMT termelését, és helyreállította a sejtek érzékenységét a temozolomidra.⁴⁷⁰

A vizsgálat továbbá kimutatta, hogy a ginzenozid R3 megakadályozta azokat a változásokat, amelyek lehetővé teszik a glioma sejtek számára a közeli szövetekbe való behatolást. Úgy tűnik, hogy az R3 glioblasztóma-ellenes hatásai részben antioxidáns tulajdonságainak, valamint a sejtek öregedési (szeneszcencia) folyamatának kiváltásának köszönhetők.⁴⁷¹ Az R3 ginzenozidot daganatellenes szerként vizsgálják, mivel jól dokumentált szerepe van az új érképződés gátlásában számos daganatban, köztük a gliomákban.⁴⁷²

Nutricost, Korean Panax Ginseng

Olívalevél

Az olívafa (Olea europaea) levelének kivonata sejtszaporodást gátló hatást mutatott glioma sejtekben.⁴⁷³ Glioblasztóma sejtvonalakon végzett kísérletek arra utalnak, hogy az olívalevél-kivonat képes megakadályozni a glioblasztóma őssejtek differenciálódási képességét.⁴⁷⁴ Az olívalevél-kivonat glioblasztóma-ellenes hatásai nagy dózisban önmagában is megfigyelhetők, ugyanakkor temozolomiddal együtt adva additív hatást fejt ki a glioma sejtek növekedésének megállításában.⁴⁷⁵

A legtöbb vizsgálat teljes levél-kivonattal készült, de az olívalevél egyes vegyületei, például az oleuropein, szintén ígéretesnek bizonyultak.⁴⁷⁶ Ugyanakkor a kutatások többsége előzetes jellegű, és 2020 végéig főként kezdeti eredmények álltak rendelkezésre.

NOW Foods, Olive Leaf Extract, 500 mg

Feketekömény

A feketekömény (Nigella sativa) magját több mint 2000 éve használják a hagyományos gyógyászatban.⁴⁷⁷ Bár a teljes mag kivonatok is hatékony gyógyhatásúak, a feketekömény egyik vegyülete, a timokinon, különösen nagy figyelmet kapott daganatellenes hatóanyagként.^478,479

Kimutatták, hogy a timokinon a ráksejteken belül több tucat jelátviteli útvonalat befolyásol, beleértve a daganatképződés számos jellemzőjében részt vevő folyamatokat: halhatatlanság, invázió, áttétképzés, apoptózis és sejtosztódás.⁴⁸⁰ A glioblasztóma-ellenes hatások közé tartozik a sejthalál fokozása és a glioblasztóma sejtekben fellépő sejtes stressz kiváltása.^481,482 A timokinon előnyei kiterjedhetnek az agyi tünetek mérséklésére is, mivel adatok utalnak neuroprotektív és görcsgátló hatásaira.⁴⁸³

A niklozamid (Niclocide) szintén egy glioblasztóma-ellenes vegyület, amely a feketeköményből származik.⁴⁸⁴ Úgy tartják, hogy ez a vegyület felelős a feketekömény hagyományos használatáért bélférgek és paraziták kezelésére. A niklozamid világszerte engedélyezett féreghajtó szer, mivel megbízhatóan elpusztítja az olyan emberi parazitákat, mint a galandféreg.⁴⁸⁵

Egy kísérletben a timokinon és a niklozamid kombinációja képes volt csökkenteni a glioblasztóma sejtek invazív tulajdonságait. Hasonló hatást figyeltek meg egy rágcsálómodellben is, amelyben emberi glioblasztóma sejteket ültettek be.⁴⁸⁶

A feketekömény továbbá rendkívül jó vírusellenes hatással is rendelkezik. A vírusellenes hatás több mechanizmuson keresztül érvényesül. Egyrészt gátolhatja a vírusok bejutását a sejtekbe, mivel befolyásolja a sejtmembrán receptorok működését, másrészt akadályozza a vírus RNS- és DNS-replikációját. Emellett a feketekömény fokozza a természetes ölősejtek (NK-sejtek) és a T-limfociták aktivitását, vagyis erősíti az immunrendszer vírusokra adott válaszát.

Mivel a glioblasztóma kialakulásában és előrehaladásában egyre több kutatás vetette fel bizonyos onkogén vírusok szerepét, logikus kérdés, hogy a feketekömény vírusellenes hatása itt is releváns lehet-e. A leginkább vizsgált vírus a citomegalovírus, amelyet sok esetben kimutattak glioblasztóma szövetekben, és amelyet ma már nem elsődleges okozónak, hanem úgynevezett onkomodulátornak tekintenek. Ez azt jelenti, hogy a vírus jelenléte erősítheti a daganat túlélési stratégiáit: fokozza a sejtek osztódását, az angiogenezist és gyengíti az immunválaszt. Az Epstein–Barr vírus szintén előfordulhat bizonyos glioblasztóma esetekben, és onkogén fehérjéi révén képes lehet a sejt ciklusát szabályozó fehérjék működését gátolni, bár ennek bizonyítottsága jóval gyengébb. Felmerült a humán papillomavírus szerepe is, mivel egyes glioblasztóma mintákban kimutatták a genetikai nyomait, ám itt is vitatott, hogy valóban érdemi tényező-e. Érdekes összefüggések mutatkoztak a poliovírus receptorainak (CD155) fokozott jelenlétével is, amelyet a glioblasztóma sejtek felszínén gyakran kimutattak, és ami a vírusos moduláció lehetőségét is felveti. Emellett egyes retrovírusok endogén vagy exogén formái is vizsgálat alatt állnak, mivel ezek képesek lehetnek a sejtek genetikai stabilitásának megbontására és a daganatos fenotípus erősítésére. Mindezek fényében a feketekömény antivirális tulajdonságai nemcsak a klasszikus onkogén vírusokra lehetnek hatással, hanem potenciálisan azokra a vírusokra is, amelyek rejtettebben, moduláló mechanizmusokon keresztül járulhatnak hozzá a glioblasztóma agresszív viselkedéséhez.

Agydaganat – Glioblasztóma